Մի քանի ATO- ների առաջընթացը պետք է իմանաք
Արսենի trioxide- ը, որը նաեւ հայտնի է որպես ATO կամ trisenox, հակաբորբոքային բուժում, սուր մալյեոլի լեյկեմիայի ենթատիպի համար, որը հայտնի է որպես սուր հակաբիոտոկիտային լեյկոզ կամ APL : Այս լեյկեմիայի ենթատիպը կոչվում է նաեւ «մ3-ի ենթաօրինակ», սուր մելիոիդ լեյկոզով :
ԱՏՈ-ն օգտագործելով նոր ախտորոշված հիվանդների բուժման մեջ, ցածրից մինչեւ միջանկյալ ռիսկի APL- ը շատ բարենպաստ են:
Այս հաջողությունները եւս նպաստեցին գիտական հետազոտություններին, որոնք ուսումնասիրում էին ATO- ի հնարավոր քաղցկեղի օգտագործումը, բացի ԼՕՌ-ից, ներառյալ ոչ լեյկոզային չարորակությունները, ինչպիսիք են մետաստազային գլխուղեղի քաղցկեղը եւ ուղեղի ուռուցքը , glioblastoma multiforme:
ATO հաճախ համակցված է բոլոր trans transinoin թթուով (ATRA), սեռական պրոլիելոկիտիկ լեյկեմիայի բուժման մեջ օգտագործվող retinoid գործակալ: Retinoid միացությունները կարող են բջիջների վրա ընկալիչները կապել բջջային կյանքի ցիկլերի վրա կարեւոր գործողություններ կատարելու համար: ATRA- ի գումարած ATO- ի համադրությունը ցույց է տվել, որ ATRA- ի եւ քիմիոթերապիայի առաջացումը նոր ախտորոշված սուր պրոլիելոկիտիկ լեյկոզով (APL) ստանդարտ ռիսկի հիվանդների բուժման ընթացքում:
Ինչպես է աշխատում ATO- ն
ԱՏՈ-ի գործողությունների մեխանիզմը լիովին չի հասկացել:
Մարդու պրոլիելոկիտիկ լեյկոզային բջիջների լաբորատոր հետազոտություններում ԱՏՈ-ն փոփոխություններ կատարեց բջիջների տեսքից, ինչպես նաեւ ԴՆԹ-ի ընդմիջումից, որոնցից երկուսն էլ հայտնաբերում էին որպես apoptosis կամ ծրագրված բջիջների մահ:
ATO- ն նաեւ վնասում է այս պրոլիելոկիտիկ բջիջների կողմից կազմված միաձուլման սպիտակուցին, որը կոչվում է Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Resceptor-alpha (PML / RAR ալֆա): Ֆյուժի սպիտակուցները սպիտակուցներ են, որոնք ստեղծվել են երկու կամ ավելի գեների միացման միջոցով, որոնք ի սկզբանե կոդավորվել էին առանձին սպիտակուցների համար:
ԱՏՈ-ն APL- ի համար
ԱՏՈ-ն հավանության է արժանացել սուր հակաօդերեւութաբանական լեյկոզի կամ որոշակի դեպքերի բուժման համար, ինչպիսիք են.
- Նոր ախտորոշված ցածր եւ միջանկյալ ռիսկի APL, որով ATO- ն օգտագործվում է բոլոր trans-retinoic թթվի կամ ATRA- ի հետ համատեղ:
- Վիրահատված / հովացնող ԱՊԼ, այն մարդկանց մոտ, որոնց նախկին բուժումը ներառել է ռեդինոիդ եւ քիմիաթերապիա, քաղցկեղի բջիջներում որոշակի գենետիկական փոփոխությունների առկայության դեպքում `t (15; 17) translokation եւ / կամ pro-myelocytic leukemia / retinoic-acid -գիրտ-ալֆա (PML / RAR-alpha) գեն:
Մարդու սպիտակ արյան բջիջը (WBC) հաշվարկվում է կամ ներկայումս APL- ի նախնական գնահատման եւ ախտորոշման ժամանակ հաճախ օգտագործվում է այդ ԱՊԼ ռիսկային խմբերի ստեղծման համար, որոնցով օգտագործվում են հետեւյալ կատեգորիաները.
- Ցածր կամ միջանկյալ ռիսկային APL = սկզբնական WBC հաշվիչ ≤10,000 / microL;
- Բարձր ռիսկային APL = սկզբնական WBC հաշվարկ> 10,000 / microL:
Մինչեւ 17 տարեկան երեխաների մոտ ATO- ի անվտանգությունն ու արդյունավետությունը հաստատված չեն: 5 տարեկանից ցածր երեխաների համար տվյալներ չկան, եւ ավելի մեծ տարիքի երեխաները տվյալների սահմանափակ են. Մեկ վերլուծության համաձայն, 18 տարեկանից ցածր (5-ից 16 տարեկան) 7-ական հիվանդներ ATO- ի հետ վարվել են 0,15 մգ / կգ / օր, իսկ հինգ հիվանդը լիարժեք պատասխան ստացավ:
AMO- ի այլ ԱԹՈ-ների պատասխանների մակարդակները չեն ուսումնասիրվել: Հետազոտությունները շարունակվում են ATO- ի հետ, եւ հետագայում այդ գործակալի համար քաղցկեղի բուժման մեջ կարող են լինել տարբեր լրացուցիչ հավելումներ:
ATO + ATRA- ի ներդիրային թերապիա
APL- ի բուժումը տարբերվում է AML- ի այլ տեսակիներից: Բուժման առաջին քայլը, որը կոչվում է ինդուկցիա, նպատակ է հետապնդում մոտեցում ցուցաբերել եւ ներառում է APL- ի, պրոլիելոկիտների աննորմալ բջիջները, ավելի մեծ բջիջների աճելու համար:
All-trans-retinoic թթու կամ ATRA- ը ոչ քիմիաթերապիայի դեղամիջոց է, որը հաճախ օգտագործվում է ներարկման համար, քանի որ այն առաջացնում է չարորակ պրոտյոլոցիտների հասունացումը նեյտրոֆիլների մեջ: Այն ATRA- ին առնչվող բարդույթ է, որը միայնակ է, սակայն, ընդհանուր առմամբ, բավարար չէ, որ տառապում է ներարգանդային ներգործության աշխատանքը, այսինքն, ATRA- ի հետ տառապանքները, մենակ, հակված են կարճատեւ, ընդամենը մի քանի ամիս տեւողությամբ .
Այսպիսով, ATRA սովորաբար զուգորդվում է այլ գործակալների հետ, որոնք առաջացնում են վիրահատություն, ՄԻԱՎ-ով ապրող մարդկանց մոտ: ԱՏՌԱ-ն համակցված է քիմիաթերապիայի անթրասիքլինի հետ, այն ստանդարտ բուժում է, որի համար առկա է ամենատարածված կլինիկական փորձը եւ տվյալների մեծ մասը:
Այնուամենայնիվ, բավականին հետաքրքրություն կա ATRA- ի օգտագործման դեպքում (եթե առկա է) ATRA- ի հետ `ստանդարտ anthracycline- ի հիմնված կրծքավանդակի տեղում: Սկզբում սա դիտարկվում էր որպես այնպիսի մարդկանց համար, ովքեր չկարողացան հանդուրժել անթրասիկլինային քիմիաթերապիան: Վերջին կլինիկական փորձարկման տվյալները, սակայն, նշում են, որ ATRA + ATO- ի համադրությունը կարող է արդյունքներ բերել, որոնք ճիշտ են, եթե ոչ ավելի լավ, եթե ոչ ստանդարտ ռեժիմները, համատեղելով ATRA- ի քիմիաթերապիան `ճիշտ հիվանդի տեսակների մեջ:
ATRA + ATO- ի տվյալների մեծ մասը գալիս են այն ուսումնասիրություններից, որոնցում մարդիկ ունեն ցածր ռիսկային ԱՖԿ եւ միջանկյալ ռիսկային APL: ավելի քիչ տեղեկատվություն կա, թե ինչպես է ATRA + ATO- ը համեմատել ATRA + chemo- ի հետ, բարձր ռիսկային ԱՊԿ ունեցող հիվանդների շրջանում:
Համախմբման բուժում
Ինչպես AML- ի այլ տեսակների դեպքում, APL- ով հիվանդները շարունակվում են լրացուցիչ բուժում ստանալուց հետո, նախնական ինդուկցիոն ռեժիմը ավարտվելուց հետո, եւ այդ ավելի ուշ բուժումը հայտնի է որպես համախմբման թերապիա:
Օգտագործված կոնկրետ թմրամիջոցների ռեժիմները մասամբ կախված են այն բանից, թե ինչ բուժում են տրվել որպես ներածական թերապիա: Համախմբման բուժման օրինակներ են.
- Antrracycline + ATRA մի քանի ցիկլերի համար (տարբեր ատլասկլիկինները կարող են օգտագործվել տարբեր փուլերում)
- Անթրասիկլին + ցիբերաբին առնվազն 2 ցիկլերի համար
- ATO- ն, 2 ցիկլով մոտ 75 օրվա ընթացքում, ապա ATRA + anthracycline- ը 2 ցիկլով
- ATRA Plus ATO մի քանի ցիկլերի համար
Տեխնիկական բուժում
APL- ով որոշ հիվանդների համար համախմբումը կարող է հաջորդաբար պահպանել ATRA- ի բուժման թերապիան առնվազն մեկ տարի: Երբեմն նաեւ տրվում են քիմիական թմրամիջոցների ցածր դոզանները, 6-mercaptopurine (6-MP) եւ methotrexate:
ATO այլ հիվանդությունների վայրերի համար `նախնական հետազոտություններ
APL- ի բուժման հարցում հաջողությունները ATP- ի համար կարող են առաջացնել գիտական հետաքրքրություն այլ հիվանդությունների բուժման համար:
Շատ դեպքերում հետազոտությունը շատ նախնական է, երբեմն սահմանափակվում է «փորձարկման խողովակներ եւ կենդանի հետազոտություններ», սակայն, այն փաստը, որ ATO- ն ուսումնասիրվում է տարբեր հիվանդությունների վայրերում եւ պարամետրերում, ինքնին ուշագրավ է:
Հետեւյալ հետազոտական ուղղությունների նմուշը հետեւյալն է.
Թոքային մետաստազները գլխուղեղի քաղցկեղից
Ընդունող T-cell therapy- ը բուժման համար օգտագործվում է իմունային համակարգի քաղցկեղի եւ այլ հիվանդությունների դեմ պայքարելու համար: T բջիջները հավաքվում են հիվանդից եւ աճում են լաբորատորիայում `բարելավելով իմունային համակարգի հաջող արձագանքման հնարավորությունները եւ հետո վերադառնում հիվանդին, քաղցկեղի դեմ պայքարելու համար:
Oncotarget- ում հրատարակված Wang- ի եւ գործընկերների կենդանական ուսումնասիրության ընթացքում ATO- ն, cytotoxic T- բջիջների հետ միասին, ունեցել է սիներգեգիստական ազդեցություն եւ երկարատեւ գոյատեւման ժամանակ գլխուղեղի քաղցկեղի թոքային մետաստազիա մոդելում: Wang- ը եւ հետազոտողները նշեցին, որ ընդունող T-cell- ի թերապիայի հետ կապված հաջողությունները հաճախ վերագրվում են կարգավորվող T- բջիջների կրճատմանը, եւ որ ATO- ն կարող է դրական ազդեցություն ունենալ այս բջիջները քայքայելու միջոցով:
Թոքային մետաստազները լյարդի քաղցկեղից
Հաշվի առնելով APL- ի ATO- ի հաջողությունը, հետազոտողները մտածում են, թե արդյոք ATO- ն կարող է նման ազդեցություն ունենալ լյարդի քաղցկեղի վրա: ԱՏՈ-ի ինֆուզիոնները ցույց են տվել, որ խթանում է լյարդի քաղցկեղի ուռուցքի աճը, ըստ Lu- ի եւ գործընկերների:
Բացի այդ, ATO- ն համարվում է արդյունավետ դեղամիջոց, լյարդի քաղցկեղից թոքերի մետաստազների բուժման համար, կապված քաղցկեղի ցավերի հետ: Lu- ը եւ գործընկերները նշեցին, որ ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ հետազոտությունները ցույց են տվել, որ ATO- ն կարող է արգելակել լյարդի քաղցկեղի բջիջների ներխուժումը եւ մետաստազիան, խթանելով RhoC- ով կոչվող սպիտակուցը եւ RhoC- ը եւ նրա «զարմիկ մոլեկուլը», ezrin, կարող են ներգրավվել ATO- ի հակաբորբոքային ֆունկցիայի մեջ .
Հետեւաբար, նրանք նպատակ ունեին ուսումնասիրել ATO- ով լազերային բջիջների մետաստաստանի արգելման մեխանիզմը: Նրանք օգտագործում էին EZRIN- ի արտահայտման ձեւերը ATO- ի բուժման առաջ եւ հետո որպես դիտարկման պատուհան, եւ նրանք պարզեցին, որ ATO- ի բուժումը կարող է զգալիորեն նվազեցնել լյարդի քաղցկեղի էզրինի արտահայտությունը:
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme կամ GBM- ը արագ աճող, ագրեսիվ ուղեղի ուռուցք է: Սա Տեդ Քենեդիի կյանքը վերցրած քաղցկեղի տեսակն է եւ այն մարդը, որը սենատոր Ջոն Մակքեյնին ախտորոշվել է 2017 թվականին:
Արսենի trioxide- ը հայտնաբերվել է արգելափակել, սակայն չի դիմանում կոշտ ուռուցքների լայն տեսակի աճին, ներառյալ GBM- ը կլինիկական անվտանգ դոզանով (1-2 μM): Yoshimura- ն եւ գործընկերները նշեցին, որ մկնդեղի եռօքսիդի ցածր կոնցենտրացիան (2 μM) կարող է առաջացնել գենետիկ խանգարումների բջիջների տարբերակումը եւ կարող է նաեւ նպաստել այլ հակաբեղմնավորիչ բուժումների ազդեցությանը, երբ օգտագործվում են համատեղ մկնիկի ուսումնասիրության մեջ, եւ հույսն այն է, որ դա կարող է ներկայացնել նոր հնարավորություններ ապագա GBM բուժման համար:
Osteosarcoma
Osteosarcoma- ն ընդհանուր ոսկրային քաղցկեղ է, եւ բուժման տեմպերը վերջին 25-30 տարիների ընթացքում շատ չեն տեղափոխվել:
Ախտորոշման կոչվող պրոցեսը վերաբերում է ձեր բջիջների լիզոսոմներին, որոնք դեգրադացնում եւ վերացնում են սպիտակուցային ագրեգատները եւ վնասված օրգանները, հիմնականում, աղբը հանելով, բջջի ցիտոպլազմը մաքուր պահելու համար:
Autophagy մոդուլյացիան համարվում է պոտենցիալ թերապեւտիկ ռազմավարություն osteosarcoma- ի համար, եւ նախորդ հետազոտությունը ցույց է տվել, որ ATO- ն ցուցադրում է զգալի հակա-քաղցկեղային ակտիվություն:
Wu- ը եւ գործընկերները վերջերս ցույց տվեցին, որ ATO- ն աճել է autophagy գործունեությունը փորձարարական մարդու osteosarcoma բջիջներում (բջջային գծի MG-63): Հետաքրքիր է, որ autophagy- ի օգտագործումը (թմրադեղերի կամ գենային ճարտարագիտության օգտագործումը) նվազեցրեց ATO- ի դրսեւորած բջջային մահը `նշելով, որ ATO- ն MG-63 բջիջներում առաջացնում է ինքնաշարժային բջիջների մահ:
Wu- ը եւ գործընկերները եզրակացրեցին. «Վերցրեք միասին, այս տվյալները ցույց են տալիս, որ ATO- ն առաջացնում է osteosarcoma- ի բջիջների մահը` ավելորդ autophagy- ի ներթափանցման միջոցով, որը միջնորդվում է ROS-TFEB ուղիով: Սույն ուսումնասիրությունը բերում է osteosarcoma- ի ATO բուժման հակաբորբոքային նոր մեխանիզմը »:
Խոսք
Վերջին երեսուն տարիների ընթացքում APL- ը մահացու հիվանդությունից անցավ բարձր բուժելիի: ATRA- ի, քիմիաթերապիայի եւ վերջերս ATO- ի բուժման ռազմավարությունները համարվում են այդ առաջընթացը:
Այդ առաջընթացների հետ մեկտեղ, դեռեւս կան որոշ «չկարգավորված տարածքներ»: Այստեղ կարելի է դիտարկել ATO- ի երկարաժամկետ անվտանգությունն ու արդյունավետությունը, չնայած որ ATO + ATRA- ի հետ երկարատեւ տվյալները մինչ օրս բարեհաջող են եղել: Another unsettled տարածք կարող է լինել, որը նախընտրելի տեխնիկական սպասարկման բուժման ժամանակ ATRA / ATO.
> Աղբյուրներ.
> Աբասա Յ., Քանթարջյան Հ, Գարսիա-Մաներո Գ, եւ այլն: Երկարաժամկետ արդյունք է սուր պրոլիելոկիտիկ լեյկեմիայով, որը բուժվում է բոլոր տրանսատինոտիկ թթուով, մկնդեղի եռօքսիդով եւ գեմտուզումաբով: Արյան . 2017; 129 (10): 1275-1283:
> Lu W, Yang C: Մարգարին trioxide- ի ազդեցությունները hepatocellular carcinoma- ում էզրինի արտահայտության վրա: Բժշկություն (Բալթիմոր): 2017 Սեպ; 96 (35): e7602:
Wang H, Liu Y, Wang X եւ այլն: Ռենտգենացված կլանավորիչ թերապիայի հետազոտություն, որը զուգակցվում է մկնդեղի եռօքսիդի հետ `բջիջների քաղցկեղի բուժման համար: Քաղցկեղ : 2015, 121 (17): 2917-25:
> Wang L, Liang W, Peng N, եւ այլն: Մկնդեղի եռօքսիդի սինեգիստիկ հակատոմային ազդեցությունը զուգորդված ցիտոտոքսիկ T բջիջների հետ `գլխուղեղի քաղցկեղի թոքային մետաստազի մոդելում: Oncotarget . 2017; 8 (65): 109609-109618: