PCSK9 inhibitors- ը խոստանում է, բայց շատ ավելին պետք է
Anti-cholesterol թմրամիջոցների նոր դասը, PCSK9 inhibitor- ը, ստեղծում է սրտիոլոգիական համայնքի մեջ շատ բուռներ, եւ տարբեր զեկույցներում նշվում է, որ այս նոր դեղերը կարող են լինել մեծ այլընտրանք, որոնք դժվարություններ ունենում են ստատիններ ընդունելու համար : Առաջին երկու PCSK9 inhibitors- Repatha (evolucumab) եւ Praluent (alirocumab) - հասանելի են օգտագործման համար 2015 թ.
PCSK9- ի կանխարգելիչ դեղերը կարող են իրականում խոշոր բեկում առաջացնել խոլեստերինի իջեցում:
Սակայն նրանց երկարաժամկետ անվտանգությունն ու արդյունավետությունը դեռեւս լիովին չեն հաստատվել: Դա, եւ նրանց շատ բարձր արժեքը, թողնում են, որ բժիշկները դեռեւս չեն վստահում այսօր իրենց կլինիկական բժշկության մեջ:
Ինչպես են PCSK9 ինդիկատորները աշխատում են:
Այս դեղերը խոչընդոտում են լյարդի մեջ գտնվող «պրոպրոտինային փոխակերպի սիլտիլիսին / քեքսին 9» (PCSK9) խոլեստերինի կարգավորիչին: Լյարդի բջիջների մակերեսը պարունակում է LDL ընդունիչներ, որոնք կապում են շրջանառվող LDL մասնիկները (որոնք պարունակում են LDL խոլեստերին ) եւ հեռացնում դրանք արյան մեջ: Այնուհետեւ LDL մասնիկները եւ LDL ընդունիչները տեղափոխվում են լյարդի բջիջներ, որտեղ LDL մասնիկները կոտրված են: LDL ընդունիչները վերադառնում են լյարդի բջիջների մակերեւույթին, որտեղ նրանք կարող են «բռնել» ավելի շատ LDL մասնիկներ:
PCSK9- ը կարգավորող սպիտակուց է, որը նույնպես կապում է LDL ընդունիչներին: PCSK9- ի հետ կապված LDL ընդունիչները չեն վերամշակվում բջիջների մակերեւույթին, այլ փոխարինվում են բջիջների ներսում:
Հետեւաբար PCSK9 սահմանափակում է լյարդի կարողությունը LDL- ի խոլեստերինի արյան մեջ հեռացնելը: PCSK9- ի կանխարգելմամբ այս նոր դեղերը արդյունավետորեն բարելավում են LDL խոլեստերինի հեռացման լյարդի կարողությունը եւ նվազեցնում LDL արյան մակարդակը:
Երբ PCSK9- ը ավելացվում է բարձր չափաբաժնով ստատինային թերապիա, LDL խոլեստերինի մակարդակը պարբերաբար ցածր է 50 մգ / դլ-ից ցածր եւ հաճախ 25 մգ / դլ կամ ավելի քիչ:
The PCSK9 Inhibitors
Երբ PCSK9 կարգավորիչ սպիտակուցը հայտնաբերվել է 2000-ականների սկզբին, գիտնականները անմիջապես ճանաչեցին, որ այս սպիտակուցը արգելելը պետք է հանգեցնի զգալիորեն նվազեցված LDL խոլեստերինի մակարդակին: Դեղագործական ընկերությունները անմիջապես սկսեցին մրցել PCSK9 ինդիկատորների զարգացման համար:
Հատկանշական է, որ այս երկու դեղերը արդեն մշակվել եւ փորձարկվել են կլինիկական փորձությունների մեջ. Evolucumab (Repatha, մշակված Amgen) եւ alirocumab (Praluent, մշակված Sanofi եւ Regeneron): Այս թմրանյութերի երկուսն էլ մոնոկլոնալ հակամարմիններ են , որոնք նախատեսված են միայն PCSK9 վրա, եւ (տեսականորեն առնվազն) ոչ մի տեղ: Նրանք երկուսն էլ վարակվում են ենթառաջային ներարկումով (ինչպես ինսուլինային թերապիա), եւ տրվում են ամիսը մեկ կամ երկու անգամ:
Կլինիկական փորձարկումներ PCSK9 ինհիբիտորների հետ
Վաղ քաղցկեղային փորձարկումները իրականացվել են evolucumab (OSLER- ի փորձարկումներով) եւ alirocumab (ODYSSEY- ի փորձարկումներով), որոնք նախատեսված են գնահատելու այս նոր դեղերի անվտանգությունն ու տատանելիությունը:
Այս փորձարկումների ժամանակ, 4500-ից ավելի հիվանդներ, որոնց խոլեստերինի մակարդակը ապացուցել է, դժվար է բուժել ստացված մեկ կամ մյուսը: Հիվանդները randomized են ստացել կամ PCSK9 ինդիկատորը, ինչպես նաեւ ստատին թմրամիջոցով կամ միայն ստատին դեղամիջոցով : Նշենք, որ ոչ մի հիվանդ չի բուժվել միայն PCSK9 ինդիկատորի հետ:
Բոլոր մասնակիցները ստացան ստատին:
Այս բոլոր փորձությունների արդյունքները նույնն էին. LDL խոլեստերինը PCSK9 ինդիկատոր ստացող հիվանդների մոտ նվազել է մոտ 60 տոկոսով, համեմատած միայն ստատինի հետ վարվող վերահսկիչ խմբերի հետ: Այս վաղ փորձերը հատուկ նախատեսված չեն սրտանոթային արդյունքների բարելավման չափման համար, սակայն PCSK9 ինդիկատոր ստանալու համար պատահականացված մարդկանց դիտարկված արդյունքները խոստումնալից էին:
2016 թ. Վերջի ընթացքում GLAGOV- ի ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որ 968 հոգի կորոնարային արտրի հիվանդությամբ (CAD), ովքեր randomized են կամ evolocumab հետ միասին, բացառությամբ statin կամ statin, նրանք ստացել evolocumab փորձառու (միջին) 1% կրճատում ծավալով նրանց աթերոսկլերոտիկ տախտակների վրա `բավականին նպաստավոր արդյունք:
Առաջին խոշոր դատավարությունը, որը նախատեսված էր գնահատելու կլինիկական արդյունքները PCSK9 ինժեկտորի վրա, FOURIER- ի դատավարությունը, լույս է տեսել 2017 թվականի սկզբին: Այս մեծ ուսումնասիրությունը ներգրավվել է CAD- ով ավելի քան 27,000 մարդ եւ կրկին պատահականորեն վերցրեց դրանք, որպեսզի ստացվեր evolocumab- ը, գումարած նաեւ ստատին եւ ստացվում է մենակ: 22 ամիսների միջին հաշվարկային ժամանակահատվածից հետո, էվոլյուցեպաբ խմբի կլինիկական արդյունքները զգալիորեն բարելավվել են վիճակագրական տեսանկյունից, թեեւ միայն համեստ չափով: Մասնավորապես, սրտի կաթվածի ռիսկը նվազել է 1.5 տոկոսով, ինվազիվ բուժման անհրաժեշտության ռիսկը `1.5 տոկոսով եւ ինսուլտի ռիսկը` 0.4 տոկոսով: Մահացության դեպքերը զգալիորեն նվազել են: Չնայած հավանական է, որ կլինիկական նպաստի չափը կբարելավվի ավելի երկար ժամանակացույցով, որոշակիորեն փաստագրելով, որ գործն ավելի երկար կտեւի:
Side Effects With PCSK9 Inhibitors
PCSK9 inhibitor- ների հետ կլինիկական հետազոտություններում հիվանդների մեծամասնությունը առնվազն որոշակի կողմնակի ազդեցություններ է ունեցել, հիմնականում մաշկի ռեակցիաները ներարկման վայրում, սակայն բացասական ռեակցիաները ներառում էին մկանային ցավ (նմանատիպ մկանային կողմնակի ազդեցություններ ) եւ նեյրոկոգիտիվ խնդիրներ (մասնավորապես, ամնեզիա եւ հիշողության խանգարում): Նախնական ուսումնասիրություններում այս վերջին կողմի ազդեցությունը հայտնաբերվել է PCSK9 ինհիբիտորին պատահականացված հիվանդների մոտավորապես 1 տոկոսի դեպքում:
Ճանաչողական խնդիրները , ցածր մակարդակով, բարձրացրել են զգուշավոր դրոշներ: FOURIER- ի դատավարության ենթամշակութային ուսումնասիրության ընթացքում ոչ մի զգալի տարբերություն չկար, որ evolocumab- ի եւ ստատինի ստացող մարդկանց միջեւ իմացական գործելաոճը, համեմատած միայն ստատին ստացող մարդկանց հետ: Այնուամենայնիվ, հարցն այն է, թե արդյոք երկարատեւ ժամանակի ընթացքում վարակիչ խոլեստերինի մակարդակը շատ ցածր մակարդակի վրա կարող է մեծացնել ճանաչողական անկման ռիսկը, անկախ այն բանից, ինչ թմրամիջոցներ են դրանք օգտագործվում: Կրկին, այս կարեւոր հարցի ավելի լավ լուծման համար անհրաժեշտ է ավելի երկարաժամկետ հետեւել:
PCSK9 Inhibitors- ի տեսանկյունից
PCSK9 inhibitors- ը կարող է իսկապես հայտնվել խոլեստերինի բուժման խոշոր առաջընթաց եւ սրտանոթային ռիսկի նվազեցում: Այնուամենայնիվ, չնայած բազմաթիվ սրտաբանների արտահայտած բոլոր ոգեւորությանը, մենք պետք է պահենք բաները պատշաճ տեսանկյունից:
Առաջին , մինչդեռ այս նոր դեղերի հետ սրտանոթային արդյունքը զգալիորեն բարելավվել է (համեմատաբար կարճաժամկետ ուսումնասիրություններում), մինչ օրս բարելավման մեծությունը շատ մեծ չէ: Անհրաժեշտ է ավելի երկարաժամկետ հետեւել, որպեսզի իսկապես տեսնենք, թե որքանով են այդ դեղերը արտադրում, եւ, մասնավորապես, արդյոք դրանք վերջապես երկարաժամկետ մահացության նպաստ են ապահովում:
Երկրորդ , ինչպես բոլոր ժամանակակից «դիզայներական դեղամիջոցները» (հատուկ մոլեկուլային թիրախի համար պատրաստված դեղամիջոցները), PCSK9 inhibitors- ը շատ, շատ թանկ են: Նրանց օգտագործումը, գոնե նախնական տարիների ընթացքում, գրեթե անկասկած սահմանափակվում է այն մարդկանցով, ովքեր շատ բարձր ռիսկի են ենթարկվում եւ որոնց ռիսկը չի կարող զգալիորեն կրճատվել statins- ի հետ, ինչպիսիք են ընտանեկան հիպերկոլերերոեմիա ունեցող մարդիկ:
Երրորդ , երբ այդ դեղերը խոսվում են որպես ստատինային թերապիայի փոխարինման մասին, մենք պետք է ուշադիր լինենք, որ կլինիկական փորձարկումները մինչ օրս դրանք օգտագործվել են բացի վիճակներից, այլ ոչ թե վիճակների փոխարեն: Այսպիսով, մենք, փաստորեն, չունենանք կլինիկական տվյալներ `ասելու, թե արդյոք դրանք կարող են կենսունակ կենսունակ վիճակային փոխարինողներ լինել:
Չորրորդ , մինչդեռ PCSK9 դեղերի անվտանգության պրոֆիլը խոստումնալից է, բաց հարցերը մնում են. մասնավորապես, թե արդյոք երկարատեւ ժամանակի ընթացքում վարակիչ խոլեստերինը ծայրահեղ ցածր մակարդակի վրա կարող է հայտնվել գոնե մասամբ հակառակորդի, հատկապես ճանաչողական գործառույթի առնչությամբ:
> Աղբյուրներ.
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, եւ այլն: Evolocumab- ի ազդեցությունը ստամոքսի հիվանդությունների առաջխաղացման վրա ստատին-բուժվող հիվանդների վրա: The GLAGOV randomized կլինիկական դատավարությունը: JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, եւ այլն: Լիպիդների եւ սրտանոթային իրադարձությունների կրճատման գործում Alirocumab- ի արդյունավետությունն ու անվտանգությունը: N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031:
> Sabatine MS, Giugliano RP, խոսքի AC, եւ այլն: Սրտանոթային հիվանդությամբ հիվանդների մոտ էվոլյուցիան եւ կլինիկական արդյունքները: N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664:
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD եւ այլն: Էվոլյուշոբի արդյունավետությունը եւ անվտանգությունը Lipids եւ սրտանոթային իրադարձությունների կրճատման գործում: N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858:
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM- ն: LDL խոլեստերինի իջեցումը լավ է, բայց ինչպես եւ ում: N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192: