Մեր իմունային համակարգերը ճշմարիտ հրաշքներն են, նրանք պահում են մեր շնչառական աղիքային բակտերիաները վերահսկողության տակ. նրանք պայքարում են վիրուսների ներխուժման արգելքից, եւ նրանք հաջողությամբ ջնջում են քաղցկեղի ամենատարածվածները դեռեւս վաղուց, երբ դրանք երբեւէ դառնում են պրոբլեմ: Իմունոթերապիայի ոլորտում վերջին 20 տարիների ընթացքում կարեւոր հայտնագործությունները հանգեցրել են զգալի նոր զարգացումների բուժման, որոնք հետագայում կավելացնեն իմունային համակարգի գործառույթը:
Իմունոթերապիայի էվոլյուցիան
Նախքան շագանակագեղձի քաղցկեղի իմունոթերապիայի ընտրանքները վերանայելը, նշեք, որ հաջողակ իմունոթերապիայի ճանապարհին ճանապարհի վրա բազմաթիվ կեղծ սկավառակներ եւ վաղաժամկետ հայտարարություններ են եղել: Օրինակ, FDA- ն հավանություն է տվել interleukin 2-ի 20 տարի առաջ melanoma- ի համար: Չնայած միայն 10 տոկոսի պատասխան տեմպին եւ լուրջ վնասակար ազդեցությանը, interleukin 2- ը հույսի պայծառություն տվեց մի ժամանակ, երբ մետաստազային մելանոման լիովին անհույս եւ անբուժելի էր: Թմրանյութը փոքր էր, բայց ապագայի, ավելի արդյունավետ, թերապիայի հույսով խրախուսանք:
Այժմ մենք ականատես ենք լինում մելանոմայի բուժման ոլորտում դրամատիկ շրջանառության մասին: Օրինակ, վերջերս լրատվամիջոցները պատմեցին, որ պատրաստվում ենք նախագահ Ջիմի Քերտերի վերջը պատրաստել, նրա մելանոման տարածվել է ուղեղի մեջ: Այնուհետեւ ակնհայտ հրաշք `նոր իմունոթերապիայի դեղորայք, նրան քաղցկեղով հիվանդ է եղել: Fake news? Ընդհանրապես. Ժամանակակից իմունոթերապիան կարող է հույսեր չկիրառել տառապանքների մեջ:
Ինչպես է արմատական առաջընթաց առաջանում: Իմունային համակարգի ներքին աշխատանքների մասին հասկացության մեջ եղել է հսկայական խորացում: Պարզ ասած, մենք հիմա գիտենք, որ իմունային համակարգը բաղկացած է երեք հիմնական բաղադրիչներից.
- Կարգավորող բջիջները, որոնք կոչվում են TRegs, վերահսկում են իմունային համակարգի գերազանց գործունեությունը:
- Killer-T բջիջները հարվածում են քաղցկեղի բջիջներին եւ սպանվում:
- Դենդրիկ բջիջները աշխատում են որպես դետեկտորի բջիջներ, քաղցկեղի քաղցկեղի առաջացման եւ տեղադրման եւ այնուհետեւ ուղղորդելով իմունային համակարգը, որպեսզի գիտեն, թե որ բջիջները կկործանվեն: Դենդրիկ բջիջները, քաղցկեղը հայտնաբերելուց հետո, ուղարկում են մարդասպան բջիջները «տնային» եւ հարձակման քաղցկեղ:
Ապացուցել, որ շագանակագեղձի քաղցկեղը
Շագանակագեղձի քաղցկեղը եղել է իմունային կուսակցության համեմատաբար վաղ մասնակիցը, երբ Պրվենտը հաստատվել է FDA- ի կողմից 2010 թվականին: FDA- ի հաստատումը հիմնված էր randomized, կրկնակի կույր, placebo- վերահսկվող, կլինիկական փորձարկման արդյունքների վրա, որոնք նշել են, որ Provenge- ը բարելավելով կյանքի տեւողությունը 22,5 տոկոսով շագանակագեղձի քաղցկեղ ունեցող տղամարդիկ:
Վավերացումն աշխատում է նորարարական մեթոդով, որն ուժեղացնում է դենդրիկ բջիջների գործունեությունը: Ինչպես նշվեց, դենդրիկ բջիջները իմունային համակարգի «bloodhounds» են, որոնք կարող են խեղդել եւ տեղավորել քաղցկեղային բջիջները: Հավաստագրման գործընթացը հիմնվում է լյուկաֆերեզով արյան հանելուն `դենդրիկ բջիջները հեռացնելու համար: Այս բջիջները վերամշակվում են լաբորատորիայում, հնարավորություն տալով նրանց ճանաչել պրոստատիկ թթու ֆոսֆատազի (PAP) `ընդհանուր քաղցկեղի բջիջների մակերեւույթում գտնվող ընդհանուր մոլեկուլյար հատկությունը: Ակտիվացված դենդրիկ բջիջները վերածվում են հիվանդի արյան մեջ, որտեղ նրանք խթանում են քաղցկեղի T բջիջները `ավելի լավ ճանաչելու եւ հարձակվելու քաղցկեղի բջիջները, քանի որ դրանք հնարավորություն են տալիս բացահայտել ԲՀՀ մակերեւույթի հատկությունը եւ օգտագործել որպես թիրախ:
Վկայողը կարող է համարվել առավելագույնը անհատականացված քաղցկեղի բուժման համար, քանի որ դենդրիկ բջիջները ֆիլտրվում են յուրաքանչյուր հիվանդի արյան մեջ, որը լաբորատորիայի մեջ առաջ է քաշում շագանակագեղձի քաղցկեղի բջիջների վրա հարձակման եւ այնուհետեւ կրկին վերադառնում է նույն հիվանդին: Որպես հետաքրքիր, քանի որ այս տեխնոլոգիան հնչում է, զարմանալի է լսել, որ բժիշկներն ու հիվանդները միայն դանդաղ տաքացվում են Provenge օգտագործելու գաղափարին: Provenge- ի ընդունման նկատմամբ այս թույլատրելի վերաբերմունքը անսպասելի էր, երբ Պրվենտը շուկայից առաջ եկավ, հաշվի առնելով բազմաթիվ իմունային բարելավվող այլընտրանքային բուժում, ինչպիսիք են Graviola, shiitake սունկ, pau de arco եւ Essiac թեյ:
Ինչու պետք է որեւէ տատանություն օգտագործվի FDA- ն հաստատել է իմունային թերապիայի տեսակ:
Քննադատություններ
Քննադատները նշեցին, որ Պրվենտը թանկ է, եւ միջին ստացողը միայն երեք կամ չորս ամսով է ապրում: Այնուամենայնիվ, քաղցկեղի թերապիայի իսկական աշխարհում (ոչ թե կլինիկական փորձությունների աշխարհը), սա սխալ ենթադրություն է: Կլինիկական փորձարկումներին մասնակցող տղամարդիկ չեն հանդիսանում շագանակագեղձի քաղցկեղի սովորական հիվանդների ներկայացուցիչը, որոնք ընդունում են FDA- ի կողմից հաստատված բուժումը: Ընդհանրապես, կլինիկական փորձարկվող տղամարդիկ ավելի շատ հիվանդություններ ունեն: Սա է պատճառը, որ հիվանդները ուշանում են կլինիկական փորձարկման մեջ, մինչեւ ստանդարտ բուժումը չկատարվի:
Հետեւաբար, կլինիկական փորձաքննության ընթացքում տղամարդկանց գոյատեւումը հակված է համեմատաբար կարճ լինել, անկախ նրանից, որ բուժման տեսակն իրականացվում է: Այնուամենայնիվ, այդ անբարենպաստ պայմաններում գոյատեւման երկարաձգված ցանկացած դեղամիջոց պետք է լինի հետեւողական: Ահա թե ինչու են գոյատեւման երկարաձգման դեղերը ստանում FDA- ի հավանությունը: Բանն այն է, որ դեղամիջոցը ավելի լավ արդյունքներ կտա, երբ տղամարդիկ ավելի վաղ փուլում բուժվում են:
Բուժում `տարբեր փուլերում
Այն տարածքը, որը Provenge- ն ունի ավելի մեծ ազդեցություն, երբ այն օգտագործվում է շագանակագեղձի քաղցկեղի վաղ փուլում բուժելու համար, ուսումնասիրվել է նախնական տվյալների վերլուծության միջոցով, որոնք հանգեցրել են FDA- ի հաստատման նախնական հաստատմանը: Կրկին վերլուծությունը ցույց է տվել, որ տղամարդկանց վաղ փուլային հիվանդությունը, իրոք, ունի գոյատեւման երկարացման ավելի մեծ աստիճան: Փաստորեն, գոյատեւման երկարաձգման գումարը աստիճանաբար ավելի մեծացավ, երբ Պրվենգն ավելի շուտ սկսեց:
Այս վերլուծության արդյունքում գնահատվել են PSA մակարդակի 22-ից ցածր տղամարդկանց, տղամարդկանցից 4-ի, տղամարդկանց չորս խումբը, PSA- ի տարբեր մակարդակներով, տղամարդկանց չորս խմբերը գնահատվել են 22-ից ցածր տղամարդկանց, PSA- ի տղամարդկանց 22-ից 50-ի, տղամարդկանց հետ PSA- ի 50-ից 134 եւ տղամարդկանց PSA- ից ավելի, քան 134:
Ստորեւ ներկայացված աղյուսակը ամփոփում է Պրանդելին վերաբերող տղամարդկանց գոյատեւումը, համեմատած Պլաստեյի հետ վարվող տղամարդկանց հետ, որոնք հաստատվել են ՊՍԱ-ի մակարդակով, հաստատման սկզբում: Հավանության եւ պլաստոնի միջեւ զուտ գոյատեւման տարբերությունը (ամիսներով) թվարկված է վերջին:
PSA մակարդակը | ≤22 | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
Պացիենտների թիվը | 128 | 128 | 128 | 128 |
Pro վրեժ | 41.3 | 27.1 | 20.4 | 18.4 |
Pla cebo | 28.3 | 20.1 | 15.0 | 15.6 |
Survival տարբերությունը | 13.0 | 7.1 | 5.4 | 2.8 |
Քանի որ աղյուսակը ցույց է տալիս, որ գոյատեւման առավելություն գոյություն ունի բոլոր Provenge- ի հետ կապված խմբերին, համեմատած պաստառով վարած տղամարդկանց հետ: Այնուամենայնիվ, գոյատեւման բարելավման չափը մեծ էր տղամարդկանց համար, ովքեր սկսեցին ապացուցել, որ PSA- ն ամենացածրն է: Տղամարդիկ, ովքեր սկսեցին հաստատել իրենց PSA- ն մինչեւ 22 տարեկան, ապրել են 13 ամսով ավելի, քան տղամարդիկ, նման բեմում, որոնք տեղադրվել են պլաստռատով: Տղամարդիկ շատ առաջադեմ փուլերում, PSA- ի մակարդակով ավելի քան 134-ով, ապրում էին մի քանի ամիս ավելի, քան տղամարդկանց, ովքեր ստացել են պլաստռո:
Դիմում
Naysayers- ն հարց է տալիս Provenge- ի արդյունավետությունը մեկ այլ պատճառով: Շագանակագեղձի արդյունավետ պրոտեար թերապիայի տեսակները, ինչպիսիք են հորմոնալ թերապիան եւ քիմիաթերապիան, առաջացնում են նվազեցում PSA մակարդակներում: Բայց, ինչպես հաստատում է, դա սովորաբար այդպես չէ: Մարդիկ զարմանում են, հետեւաբար, ինչպես կարող են Provenge- ը երկարացնել գոյատեւումը:
Նրանք մոռանում են, որ ստանդարտ շագանակագեղձի քաղցկեղի բուժման արդյունավետությունը, ինչպես քիմիաթերապիան եւ հորմոնալ շրջափակումը, ապահովում են միայն շարունակական կիրառումը: Բուժումը դադարեցվելուց հետո հակաբեղմնավորման ազդեցությունը դադարում է, իսկ քաղցկեղը վերսկսվում է:
Իմունային համակարգը, մյուս կողմից, ակտիվացված է, ունի կայուն շարունակական ազդեցություն: Հետեւաբար, նույնիսկ եթե հավաստիացումն առաջացնում է հիվանդության առաջընթացի նվազագույն ձգձգում, քանի որ ազդեցությունը շարունակական է, ապա կուտակային ազդեցություն է ունենում հիվանդի ողջ կյանքի ընթացքում: Իսկ ավելի երկար մարդ է ապրում, այնքան մեծ է օգուտը:
Հետեւելով քաղցկեղի մեթաստազներին
Ստորեւ բերված աղյուսակում ներկայացված տվյալների հիման վրա տրամաբանորեն եզրակացնում է, որ Պրվենտը պետք է անմիջապես սկսվի ցանկացած մարդու մոտ, ով ախտորոշվել է շագանակագեղձի կլինիկական նշանակալի ախտորոշմամբ : Ցավոք, ապահովագրական ընկերությունները միայն ապահովում են Provenge- ի բուժումը, երբ մարդիկ զարգացնում են հորմոն (Lupron) դիմադրության եւ քաղցկեղի մետաստազները: Քանի որ շատ դեպքերում հորմոնային դիմադրություն առաջանում է մետաստազների առաջ, տղամարդկանց մոտ կրկնվող շագանակագեղձի քաղցկեղը, որոնք վերահսկում են իրենց PSA- ն Lupron- ի հետ, պետք է լինեն PSA- ի ցանկացած բարձրացման համար: Հորմոնի դիմադրությունը որոշվում է որպես PSA- ի աճ, իսկ Lupron- ում կամ Lupron- ի նման թմրանյութում:
Առաջին նշումը, որ PSA- ն սկսում է աճել, տղամարդիկ պետք է սկսեն ակտիվ մետաստազների որոնում: Ներկայումս PET- ի սկանները մետաստազները գտնելու լավագույն ձեւն են, մինչդեռ PSA- ն դեռ համեմատաբար ցածր է, ասենք երկու տարին: Գոյություն ունեն PET- ի տարբեր տեսակների տարբեր տեսակներ `F18 ոսկրային սկանները, Axumin, C11 acetate, C11 kolin կամ Gallium68 PSMA: Եթե այդ սկանները չեն հայտնաբերում նախաստորագրված մետաստաթիկ հիվանդությունը, դրանք պետք է կրկնվեն առնվազն ամեն վեց ամսից մինչեւ մինչեւ օրս մետաստատական հիվանդություն, որից հետո պետք է նախաձեռնել հավաստիացում:
Իմունոթերապիայի մեկ այլ տեսակ
Վերջին 30 տարիների ընթացքում իմունային համակարգը զավթելու փորձերը ձախողվել են: Մենք սկսում ենք իմանալ, որ այդ անհաջողությունները պայմանավորված են իմունային համակարգի կարգավորիչ բաղադրիչի գերբովանդակ գործունեությամբ: Երբ մարմինը առաջացնում է նոր իմունային գործունեություն, գործունեությունը ինքնին խթանում է ինքնակառավարման կարգավորումը `առաջացնելով բորբոքային իմունային պատասխանը: Սա կանխարգելում է կործանարար իմունային հիվանդությունների զարգացումը, ինչպես օրինակ `լյուսը, ռեւմատոիդ արթրիտը կամ բազմակի սկլերոզը:
Այժմ հետազոտողները սովորել են, որ քաղցկեղային բջիջները օգտագործում են իմունային համակարգի այս կարգավորիչ բաղադրիչը `արտադրելով իմունային ճնշող հորմոններ: Այս հորմոնները կորցնում են իմունային համակարգի քնելը, այսպիսով թույլ տալով քաղցկեղի բջիջները տարածել `պահպանելով մարդասպան T բջիջները: Կարգավորող բջիջները, Treg բջիջները, մի իմաստով «առեւանգված» են եւ օգտագործվում են որպես վահան, իջեցնելու մեր իմունային համակարգի հակակարկտային գործունեությունը: Իմունային համակարգի քաղցկեղի դեմ այս անաշխատունակությունը չի ազդում իմունային թուլության պատճառով. Փոխարենը, դա իմունային ճնշում է քաղցկեղի բջիջների կողմից առաջ բերվող կարգավորող գործունեությունից: Այս նոր հասկացությամբ կոնկրետ դեղագործական գործակալները մշակվել են այս խնդիրը փոխհատուցելու համար:
Yervoy- ն այնպիսի դեղամիջոց է, որը FDA- ն հավանություն է տվել մելանոմայի բուժման համար: Yervoy- ն գործում է CTLA-4 արգելափակումով, Treg բջիջների մակերեւույթում կարգավորող «անջատիչ»: Երբ այս անջատիչը «միացված է», կարգավորիչ գործունեությունը մեծանում է եւ իմունային համակարգը ճնշվում է: Երբ Yervoy- ը անց է կացնում CTLA-4- ը «անջատված», Treg բջիջների արգելակման գործողությունը ճնշված է եւ զուտ ազդեցությունը բարձրացնում է իմունային համակարգի գործունեությունը:
Երվոյին նախնական հետազոտություն, շագանակագեղձի քաղցկեղով տղամարդկանց մոտ, խոստանում է, մասնավորապես, ճառագայթման հետ միասին (տես ստորեւ): Սակայն ավելի ուշ ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ Keytruda- ի մեկ այլ կարգավորիչ դեղամիջոցը կարող է ավելի լավ աշխատել:
Keytruda- ն արգելափակում է PD-1- ի մեկ այլ կարգավորիչ անջատիչ: Շագանակագեղձի քաղցկեղի հիվանդների նախնական ուսումնասիրությունները ենթադրում են, որ Կատրվուդան կարող է ավելի մեծ հակահարվածային ազդեցություն ունենալ, քան Yervoy- ը եւ առաջացնել ավելի քիչ կողմնակի բարդություններ: Եթե Keytruda- ի հետ այս նախնական արդյունքները հաստատված են, Keytruda plus Provenge- ի հետ համակցված թերապիան կարող է լավ հիմք հանդիսանալ իմունային համակարգի հակաբորբոքային ակտիվությունը ավելի մեծացնելու համար:
The Abscopal ազդեցությունը
Ռադիացիան, որը ուղեկցվում է սկանով հայտնաբերված մանրադիտակային ուռուցքի վրա, եւս մեկ պոտենցիալ եղանակ է խթանելու իմունային համակարգը, որը կոչվում է Abscopal ազդեցություն: Երբ ճառագայթման ճառագայթը վնասում է ուռուցքային բջիջները, մեր իմունային համակարգի բջիջները մոտենում են մեռած ուռուցքը եւ հեռացնում են մնացորդային բջիջները: Աբսկոֆալ ազդեցությունը, հետեւաբար, ներառում է իմունային բջիջները, որոնք նախապես հայտնաբերում են ուռուցքային յուրահատուկ մոլեկուլները մաշկային ուռուցքային բջիջների վրա եւ այնուհետեւ մարմնի այլ մասերում քաղցկեղի բջիջներ են բերում `օգտագործելով նույն շիճուկային հատուկ մոլեկուլները որպես թիրախ:
Ճառագայթային դրսեւորվող իմունային թերապիայի մի քանի գրավիչ ասպեկտներ կան.
- Երբ ընտրված եւ հմտորեն կառավարվում են, ըստ էության, ոչ մի կողմնակի ազդեցություն չկա:
- Բուժումը վերաբերում է ապահովագրության բոլոր ձեւերին:
- Ճառագայթումը սովորաբար բավականաչափ հզոր է, որպեսզի վերացնեն ուրվագիծը, որը նպատակաուղղված է:
- Դյուրակիր ճառագայթումը հեշտացնում է Պրվենտը, Կաթրուտան կամ երկուսն էլ:
Խոսք
Շագանակագեղձի քաղցկեղի իմունային թերապիայի մասին մեր հասկացությունը արագորեն առաջ է ընթանում, սակայն դեռեւս դեռահաս է: Նույնիսկ այդպես է, հետաքրքիր է հասկանալ, որ մենք արդեն ունենք մի քանի արդյունավետ գործիքներ մեր տրամադրության տակ: Առաջարկում առաջադրվող մարտահրավերը սովորում է, թե ինչպես կարող են այս նոր գործիքները հնարավորինս լավ օգտագործվել կամ ինքնուրույն կամ միմյանց հետ համատեղ: Ձեր բժշկի հետ բաց զրույց եք պահում իմունոթերապիայի ընտրանքների մասին `պարզելու, թե արդյոք դրանք ճիշտ են:
> Աղբյուրներ.
> Հիգանո, Սելեստիա Ս.- «Սիպուլյուլել-T: Autologous Cellular Immunotherapy for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer»: Շագանակագեղձի քաղցկեղի դեղերի կառավարում , էջ 321-328: Springer New York, 2010 թ.
Կանտոֆ, Ֆիլիպ Վ., Սելեստիա Ս. Հիգանո, Նալ Դոր Շոր, Է.Ռոյ Բերգեր, Էրիկ Ջ. Փոքր, Դեյվիդ Ֆ. Փենդոն, Չարլզ Հ. Ռեդերֆն եւ ուրիշներ: «Սիպուլյուժել-Տի իմունոթերապիա քերծության դիմացկուն շագանակագեղձի քաղցկեղի համար»: Նոր Անգլիա բժշկության ամսագիր 363, no. 5 (2010): 411-422:
Լիպսոն, Էվան Ջ, Պատրիկ Մ. Ֆորդ, Հանս-Յորգ Համերս, Լեյշա Ա. Էմանս, Յանսիս Մ. Թաուբե եւ Սյուզաննա Լ. Թոփալյան: «PD-1 եւ PD-L1- ի հակադեոնտիկները քաղցկեղի բուժման մեջ»: Օնկոլոգիայի սեմինարներում , մաս 1: 42, ոչ: 4, էջ 587-600: WB Saunders, 2015:
> Silvestri, Ida, Susanna Cattarino, Sabrina Giantulli, Cristina Nazzari, Giulia Collalti եւ Alessandro Sciarra- ն: «Պրոթեզի քաղցկեղի իմունոթերապիայի հեռանկար»: Քաղցկեղ 8, ոչ: 7 (2016): 64: