2017 թ.-ի կեսերին Merck- ը բարենպաստ արդյունքներ է արձանագրել իրենց REVEAL- ի փորձով, առանցքային արդյունքների ուսումնասիրություն նրանց հետաքննչական թմրամիջոցով, anacetrapib: Anacetrapib- ը նախատեսված է բարձրացնել HDL խոլեստերինը («լավ» խոլեստերինի): Merck- ի մամլո հաղորդագրության մեջ նշվում է, որ վիճակագրային թերապիայի մեջ ավելացվել է սրտի անոթային հիվանդությունների դեպքերում զգալիորեն կրճատվել է սրտի հիվանդության բարձր ռիսկի ենթարկված հիվանդների շրջանում :
Հայտարարությունը մեծապես անակնկալ է դարձել սրտաբանների մեծամասնության համար:
Ինչու Անակնկալ
Anacetrapib- ը խոլեստերինի էթերի փոխանցման սպիտակուցը (CETP) խանգարող է, որը հատուկ մշակված է HDL խոլեստերինի արյան մակարդակները մեծապես բարձրացնելու համար: Քանի որ բարձր HDL խոլեստերինի մակարդակը վաղուց կապված է սրտանոթային ռիսկի նվազեցման հետ, փորձագետները հավատում էին, որ CETP- ին արգելող դեղերը շատ օգտակար կլինեն այն մարդկանց, ում սրտանոթային ռիսկը բարձր է:
Հետեւաբար, 1990-ական թվականներից սկսած տարբեր թմրանյութերի ընկերությունները միլիարդավոր դոլարներ են ծախսել եւ զարգացնել եւ փորձարկել մի քանի CETP inhibitors. Սրտանոթային փորձագետներն ու ներդրողները միանգամայն համակարծիք էին, որ կարծում են, որ առնվազն մի քանի CETP inhibitors- ը կդառնան blockbusters:
Դա այդպես չէ: Փաստորեն, Merck- ի 2017-ի հայտարարությունից մի քանի տարի առաջ, CETP inhibitors- ը համընդհանուր կերպով համարվում էր դեղագործական պատմության ամենաթանկ «բուֆեր»:
Նույնիսկ Merck- ի կողմից հաջողությամբ նախնական հռչակագրով anacetrapib- ի հետ շատ փորձագետներ թերահավատորեն են վերաբերվում, որ CETP- ի ինհիբիտորները, մասնավորապես, կամ, մասնավորապես, anacetrapib- ը, շատ դրական ազդեցություն կունենան մարդկանց կյանքի կամ դեղերի շահույթի վրա:
CETP Inhibitors- ի մի կարճ պատմություն
CETP ֆերմենտի խանգարումը 90-ական թվականներին գրավիչ թիրախ դարձավ թմրամիջոցների արտադրողների համար, երբ պարզվեց, որ CETP- ն չունեն կրծողներ բարձր HDL մակարդակն ու դիմադրությունը աթերոսկլերոզին :
Շուտով (երբ հետազոտողները սկսեցին փնտրել դրանք), մի քանի մարդ էլ հայտնաբերվել էին, ովքեր ունեն CETP գենում մուտացիաներ, որոնք հայտնաբերվել են բարձր HDL մակարդակների եւ կորոնար արտրի հիվանդության զգալիորեն նվազեցված ռիսկի հետ:
Դրա հետեւանքն ակնհայտ էր. Պարզապես CETP- ին արգելող դեղեր մշակելը, եւ դուք կբարձրացնեք HDL մակարդակը եւ այդպիսով նվազեցնել սիրտ-անոթային հիվանդությունները: Մեծ ջանքերով եւ մեծ հաշվով, մի քանի թմրամիջոցների ընկերություններ սկսել են խոշոր ծրագրեր, որպեսզի դա անեն: 2000-ականների կեսերին սկսվել է մի քանի խոստումնալից CETP inhibitors- ի հետ կլինիկական փորձարկումը, մեծ շքեղություն եւ նախշավոր հալածողների խանդավառությունը:
Այսպիսով, անակնկալը իրական էր, երբ ավելի քան մեկ տասնամյակի ընթացքում CETP inhibitor- ների հետ կլինիկական փորձարկումների արդյունքները (նվազագույնը) հիասթափեցնող էին:
Առաջին դեղը, որը ձախողվել էր 2006 թ., Փորցեթապիբ էր (Pfizer), 2006 թ.-ին: ILLUMINATE- ի դատավարության ընթացքում ռիսկային ռիսկի մեծ թվով մարդիկ ռադոսափորացվեցին կամ ստացան տորցետապիբ կամ պլեպբո (ստատինների հետ միասին): CETP- ի կանխարգելիչը կարծես թե արեց այն, ինչ ուզում էր բոլորը: TORCETRAPIB- ով ընդունված մարդիկ HDL մակարդակի 72% -ով բարձրացան, իսկ LDL- ի խոլեստերինի 24% -ով նվազումը `կանխատեսում էր սրտանոթային իրադարձությունների մեծ կրճատում:
Սակայն հակառակը տեղի ունեցավ: Ուսումնասիրության վերջում մարդիկ, որոնք պատահականորեն տառապում էին սրտանոթային իրադարձությունների 25 տոկոսով, մահացությունների 58 տոկոսով ավելացել էին: Pfizer- ը արագորեն լքեց տորթետապիբը:
Փորձագետներն այս բացասական արդյունքում տարածված, զարմանալիորեն զարմացրին: Անակնկալը հրաժարվեց հրաժարվել հաջորդ տարիների ընթացքում, քանի որ CETP- ի այլ հակաբիոտիկներն էլ զարգացել են, չնայած HDL- ի խոլեստերինի մեծ մեծացմանը:
2012-ին Հոֆման-Լո Ռոշը դադարեցրել է CETP- ի կանխարգելիչ միջոցների զարգացումը, երբ նրանց մեծ կլինիկական հետազոտության միջանկյալ վերլուծությունը ոչ մի կլինիկական օգուտ չի ցուցաբերել:
Եվ 2015 թվականին Էլի Լիլին դադարեցրեց իրենց զարգացումը evacetrapib, նույն պատճառով:
2015 թ.-ին գրեթե բոլորը հավատում էին, որ CETP inhibitors- ի հետապնդումը դարձել է կույր փողոց: Իրոք, Merck- ը համարում էր, որ իրենց REVEAL- ի դատավարությունը դադարեցվել է այդ ժամանակ, սակայն վերջապես ընտրվել է շարունակել:
Մինչդեռ Merck- ը 2017 թվականի հունիսին հայտարարեց, որ դա CETP- ի կանխարգելիչի ակնհայտ հաջողությունն էր, այլ ոչ թե դրա ձախողումը, որը դարձավ անակնկալ:
Կամ ճանապարհ, ոչ ոք չպետք է զարմանա
Եթե մենք սերտորեն նայենք HDL lipoproteins- ի եւ CETP- ի մասին, «զարմանալի» արդյունքները տարբեր CETP inhibitor- ների հետ չեն լինի, դա անակնկալ չէր լինի:
Ստացվում է, որ CETP- ի ֆերմենտի գործողությունները շատ բարդ են, եւ այն ունի տարբեր ազդեցություններ ոչ միայն HDL խոլեստերինի, այլեւ LDL խոլեստերինի եւ լիպիդային նյութափոխանակության այլ ասպեկտների վրա: Այս բարդության շնորհիվ, իրոք, չի կարելի կանխատեսել, թե ինչ ազդեցություն է թողնում CETP ֆերմենտի կրճատումը կլինիկական արդյունքների վրա: Հետազոտական գրականությունը իրականում ապահովում է բազմաթիվ ապացույցներ, որ CETP- ի արգելքը որոշակի հանգամանքներում կարող է ավելի վատ բաներ անել:
Օրինակ, մինչդեռ (ինչպես նշեցինք), CETP- ի գործունեության գենետիկ կրճատման որոշ մարդիկ ունեն HDL մակարդակի բարձր մակարդակ եւ սրտանոթային հիվանդությունների նվազեցման ռիսկ, պարզվում է, որ CETP- ի տարբեր տեսակի գենետիկ կրճատման ունեցող մարդիկ ունեն բարձր HDL մակարդակներ բայց սրտի հիվանդության բարձր ռիսկը: Ակնհայտ է, որ CETP- ի ֆերմենտը երբեմն կարող է նպաստել եւ երբեմն պաշտպանել, արագացնել աթերոսկլերոզը, կախված մարդու գենային պրոֆիլից, իրենց նյութափոխանակության վիճակի վրա եւ հավանաբար այլ գործոններից:
Այս կետը ցույց տալու համար, հետազոտողները կարծես թե հայտնաբերել են ILLUMINATE- ի փորձի մեջ գտնվող մարդկանց ենթաբազմություն, որոնք ունեցել են որոշակի գենետիկական պրոֆիլներ, որոնցում շնչահեղձը նվազեցրել է սրտանոթային ռիսկը (չնայած այն հանգամանքին, որ այդ դեղամիջոցը վատթարացել է ընդհանուր բնակչության մեջ): Հնարավոր է, CETP- ի կանխարգելիչ միջոցների հաջող օգտագործումը պահանջում է հիվանդների մանրակրկիտ ընտրություն, օգտագործելով գենետիկական եւ / կամ նյութափոխանակության պրոֆիլը:
Բանն այն է, որ CETP- ի արգելքի հաջողությունը կամ ձախողումը բարդ եւ բազմաֆակտիկական է, եւ ցանկացած մեկը, որը պնդում է, որ «զարմացած» է կլինիկական արդյունքներով, այդ դեղերից որեւէ մեկի հետ թերեւս չի հաջողվում հասկանալ, թե որքան բարդ է այս խնդիրը դառնում:
Անակնկալ կլինի, որ դառնա մեծ գործարք
REVEAL- ի դատավարության ընթացքում 30 հազարից ավելի մարդիկ աթերոսկլերոտիկ անոթային հիվանդությամբ էին randomized, ստանալ միայն anacetrapib plus բարձր չափաբաժին atorvastatin կամ atoravstatin alone. Չորս տարվա ընթացքում սրտանոթային ռիսկի 9% -ով կրճատումը ստացվում էր անատախտակ: REVEAL- ի հետազոտության արդյունքում չափված արդյունքը CAD- ից մահվան համադրություն էր, սրտի կաթվածի եւ կորոնարային արտրի ռեվերարկալիզացիայի պահանջ (այսինքն, շրջանցման վիրահատություն եւ / կամ ստենտ ): Այնուամենայնիվ, ընդհանուր մահացության նվազում չի արձանագրվել:
Մամլո հաղորդագրությունում Merck նշել է, որ նրանք «կքննարկեն արդյոք« թմրանյութերի հաստատման համար FDA- ի հետ »: Այս ակնհայտ շեղումը արտասովոր է թմրադեղերի ընկերության մամլո հաղորդագրության համար `հայտարարելով հաջողակ կլինիկական փորձաքննություն: Հնարավոր է, անհեթեթ ճանաչում, որ անասետիպիբի օգուտի մեծությունը որոշ չափով մարգինալ է, առնվազն, երբ համեմատվում է այս դեղամիջոցի երկարատեւ թերապիայի հետ անհայտ ռիսկերից:
Anacetrapib- ը երկար ժամանակ պահվում է ճարպային բջիջներում, եւ այդպիսով երկար ժամանակ մնում է մարմնում: Սա կարող է դառնալ մեծ մտահոգություն, ասենք, ասենք, հազվադեպ, բայց լուրջ թունավորություն, ի վերջո, հայտնաբերվել է: Այս գործոնն այն է, որ ընկերությունը ստիպված կլինի «հաշվի առնել», քանի որ որոշում է առաջ շարժվել:
Այնպես որ, կասկածելի է, որ Merck- ը մեծ դեղեր է ակնկալում այս թմրանյութից եւ անհավանական է թվում, որ anacetrapib- ը վերջապես դառնա CETP- ի blockbuster- ի կանխարգելիչը, որը բոլորը սպասում էին:
Հենց հիմա ավելի հավանական է թվում, որ anacetrapib- ը կարող է դառնալ սրտանոթային ռիսկի կառավարման մեջ առարկայի գործակալ:
Խոսք
Merck- ի հայտարարությունը CETP- ի կանխարգելիչ անատոմփաբի հետ իրենց կլինիկայում հաջող արդյունքների մասին, մինչդեռ խրախուսիչը պետք է դիտարկվի այս պահին:
Հաշվի առնելով CETP- ի այլ կանխարգելիչ նյութերի հիասթափեցնող պատմությունը, որոշակի թմրամիջոցների որոշ առանձնահատկությունները եւ այն փաստը, որ Merck- ը իրենից չի կողմնորոշվել թմրամիջոցների վերաբերյալ, մենք չպետք է չափազանց ոգեւորված լինենք anacetrapib- ի համար `որպես սրտանոթային ռիսկի նվազեցման նորագույն ճանապարհ .
> Աղբյուրներ.
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, եւ այլն: CETP- ի արգելումը. Անցյալի ձախողումները եւ ապագա հույսերը: Կլինիկական բժշկության տեսություն. Սրտաբանություն 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667:
> The HPS3-TIMI55-REVEAL համագործակցային խումբ: Atherosclerotic անոթային հիվանդության հետ կապված հիվանդների հիվանդությունների հետեւանքները (REVEAL): N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664: