Ջակ Inhibitors- ը որպես կենսաբանական դեղեր դասակարգված են:
JAK (Janus kinase) inhibitors- ը ռեւմատոիդ արթրիտի բուժման համար օգտագործվող դեղերի կատեգորիան են: Առաջին JAK inhibitor, Xeljanz (tofacitinib citrate) , հաստատվել է FDA- ի կողմից 2012 թ. Նոյեմբերի 6-ին: Մյուսները զարգանում են: JAK inhibitor- ի էվոլյուցիան, որպես ռեւմատոիդ արթրիտի բուժման, առաջացել է իմունաբանության եւ մոլեկուլյար կենսաբանության առաջընթացների կրունկներով, ինչը հանգեցրեց կենսաբանական դեղերի զարգացմանը:
Եկեք ուսումնասիրենք իմունային համակարգում JAK inhibitor- ների դերը եւ ռեւմատոիդ արթրիտի կառավարումը:
Cytokines Explained
Ռեւմատոիդային արթրիտի (եւ այլ բորբոքային հիվանդություններով) մարդիկ, հավանաբար, չգիտեին բժշկական տերմինը, ցիտոկինները , նախքան առաջին կենսաբանական դեղը, Enbrel (etanercept) , հաստատվել է 1998 թ .: Որպեսզի հասկանանք, թե ինչպես է կենսաբանական դեղերը աշխատում, հիվանդները վթարի են ենթարկվել իհարկե, իմունոլոգիայում:
Հիվանդները սովորեցին, որ ցիտոկինները սպիտակուցներ են, որոնք արտադրվում են բջիջներով, եւ նրանք ներգրավված են բորբոքային արձագանքների կարգավորման մեջ: Cytokines- ը համագործակցում է իմունային համակարգի բջիջների հետ `կարգավորելու մարմնի արձագանքը հիվանդության եւ վարակի դեմ եւ միջամտել մարմնի նորմալ բջջային գործընթացներին: Սթոկինները նույնպես ներգրավվում են անօրգանական աուտոիմմինային արձագանքներում: Կան մի քանի տարբեր տեսակի ցիտոկիններ:
Կենսաբանական դեղեր ստեղծվել են, որպեսզի միջամտեն ցիտոկինային ֆունկցիան (օրինակ `կանխարգելելու կամ արգելափակելու TNF- ի (ուռուցքային նեկրոզային գործոն) եւ մի շարք interleukins- ի (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23) T- բջիջի ակտիվացման համար անհրաժեշտ երկրորդ ազդանշան եւ B- բջիջները սպառել:
Մինչ տարբեր կենսաբանական դեղամիջոցներ տարբեր իմպլեմենտներ ունեն իմունային համակարգի ներսում, նպատակն է նույնը `խթանել պրոպանֆլատֆորմային մոլեկուլները` դրանով իսկ վերահսկելով ռեւմատիկ հիվանդությունը :
Փոքր մոլեկուլային դեղամիջոցներ ռեւմատոիդ արտրիտի համար
A JAK inhibitor- ը չի դասակարգվում որպես կենսաբանական դեղամիջոց: Փոխարենը այն դասակարգվում է որպես DMARD փոքրիկ մոլեկուլ (հիվանդության փոփոխվող հակահայկական ռեւմատիկ դեղամիջոց):
JAK- ի կանխարգելիչի թիրախը JAK ուղի է, որը ռեւմատոիդ արթրիտի հետ կապված բորբոքային պրոցեսում նշանավոր դերակատարում ունեցող բջիջներում գտնվող ազդանշանային ուղին է: Մասնավորապես, JAKs (Janus kinases) են intracellular enzymes (այսինքն, cytoplasmic սպիտակուցի tyrosine kinases), որոնք փոխանցում են բազմաթիվ cytokine ընկալիչների ազդանշանները մինչեւ բջիջների կորիզ:
Զեկուցվել է, որ ավելի քան 500 kinase է մարդու "kinome" եւ բաժանվում են ութ ընտանիքների: The JAKs են tyrosine սպիտակուցի kinase ընտանիքում, մի ընտանիք, որն ունի 90 անդամներ: Janus kinase (JAK) ընտանիքը ներառում է TYK2, JAK1, JAK2 եւ JAK3:
Հետագայում հետազոտողները հասկացան, որ JAK- ները խաղում են ցիտոկինային ազդանշաններում, նրանք ավելի շատ կլինիկական հետազոտությունների ուշադրության կենտրոնում են: Tofacitinib- ը առաջին JAK- ի կանխարգելիչն էր, որը կլինիկականորեն փորձարկվել եւ հաստատվել է ռեւմատոիդ արթրիտի համար: Tofacitinib, որը արտադրվում է Pfizer, Inc.- ի կողմից, inhibits JAK3 եւ JAK1, եւ JAK2 է ավելի քիչ: Tofacitinib- ը չի ազդում TYK2-ի վրա:
Tofacitinib- առաջին JAK Inhibitor- ը հավանություն է ստացել ռեւմատոիդ արտրիտի համար
Tofacitinib- ը (բրենդի անվանումը Xeljanz) հաստատվել է որպես չափավոր չափահաս ակտիվ ռեւմատոիդ արթրիտի բուժման համար, որն անբավարար արձագանք ստացավ կամ metotrexate- ին անհանդուրժող:
Xeljanz- ը բանավոր դեղամիջոց է, որը մատչելի է որպես 5 մգ հաբ, օրական երկու անգամ վերցնելու համար: Այն կարող է ընդունվել կամ առանց սննդի: Կա նաեւ 11 մգ մեկ-օրյա դոզան, որը կոչվում է Xeljanz-XR (երկարաձգված թողարկում): Xeljanz- ը կարող է մենակ վերցնել (այսինքն, օգտագործվում է որպես մոնտեր թերապիա), կամ կարելի է միավորել մետոտրեքատի կամ որոշ այլ ոչ կենսաբանական DMARD- ների հետ: Xeljanz- ը չպետք է օգտագործվի կենսաբանական դեղերի հետ:
JAK Inhibitor Drugs- ի անվտանգությունը
Քանի որ անվտանգությունը գնահատվել է Xeljanz (tofacitinib), հետազոտողները եզրահանգեցին, որ դա համեմատելի է կենսաբանական դեղերի. Լյարդի ֆունկցիայի թեստերի հետ կապված պոտենցիալ աննորմալություններ եւ նեյտրոֆենիայի (ցածր մակարդակ նեյտրոֆիլների, սպիտակ արյան բջիջների), հիպերլիպիդեմիայի (բարձր լիպիդների կամ արյան մեջ ճարպերի) ռիսկը, ինչպես նաեւ բարձրացված շիճուկի քրեյնին tofacitinib օգտագործումը:
Սեւ արկղի նախազգուշացումը պահանջվեց tofacitinib- ի հաստատման եւ պիտակավորման մասում `զգուշացնելու այդ լուրջ բացասական հետեւանքների մասին:
Baricitinib
Baricitinib- ը երկրորդ JAK inhibitor էր, որը ներկայացնում է NDA (New Drug Application- ը) FDA- ին 2016 թ. Հունվարին: FDA- ն երկարացրել է Baricitinib- ի վերանայման ժամանակահատվածը `թույլ տալով ժամանակին ստուգել դեղատուն, Lily եւ Incyte: Լրացուցիչ տվյալները տրամադրվել են ի պատասխան FDA Տեղեկատվության հարցմանը: Լրացուցիչ տեղեկությունները համարվում են որպես հիմնական փոփոխություն ՆԱԲ-ի եւ ավելացնում է վերանայման ժամանակաշրջանի 3 ամիսը:
2016 թ. Դեկտեմբերին Եվրոպական Դեղագործության Գործակալության Մարդու օգտագործման դեղամիջոցների կոմիտեն (CHMP) խորհուրդ է տվել Եվրոպական միությունում (ԵՄ) Օլիմիանտ (բարի մատիտինբ) վաճառքի թույլտվություն տրամադրել: Բարիցիտինիբը խորհուրդ է տրվել չափավոր եւ ծանր ռեւմատոիդ արթրիտ ունեցող մեծահասակների բուժման համար, ովքեր չեն պատասխանում համապատասխան կամ չեն կարողանում հանդուրժել մեկ կամ մի քանի հիվանդության փոփոխվող հակաբորբոքային դեղամիջոցներ (DMARDs):
Baricitinib- ը միանգամից օրեցօր JAK1 / 2 բանաձեւն է, որը նշվում է միջին եւ ծանր ռեւմատոիդ արթրիտի բուժման համար: Կլինիկական փորձարկման տվյալները ցույց են տվել, որ ցավը, հոգնածությունը, ֆիզիկական գործառույթը եւ ֆիզիկական առողջության հետ կապված կյանքի որակը նախկինում չկատարված հիվանդների եւ նրանց, ովքեր տապալվել են այլ դեղամիջոցներով:
Խոսք
Կրկնում եմ, JAK inhibitors- ը դասվում է որպես մանրէներ DMARDs ոչ թե կենսաբանական դեղեր: Հիմնական տարբերությունն այն է, որ JAK inhibitors- ը գործում է intracellularly (ներսում բջիջներում) եւ կենսաբանական դեղամիջոցներն ունեն արտազեկումային թիրախներ (օրինակ, բջիջների մակերեսին ընկալիչները): Բացի այդ, JAK inhibitors- ը բանավոր դեղեր են, իսկ կենսաբանությունը ներարկվում են կամ ներարկումով:
Քանի որ ռեւմատոիդ արթրիտ ունեցող մարդիկ բոլորն էլ նույն արձագանքն ունեն բուժման համար, կարեւոր է մշակել եւ մատչելի դարձնել նոր բուժման տարբերակներ: Ի լրումն tofacitinib- ի եւ baricitinib- ի, որոնք վերը նշված են, կլինիկական փուլը III փուլում ընթացքի մեջ են, օգտագործելով filgotinib- ը եւ ABT-494-ը, այնպես էլ JAK1 inhibitors- ը:
> Աղբյուրներ.
> Furst, Daniel E., MD: Ռեւմատիկ հիվանդությունների բիոլոգիական գործակալների եւ kinase inhibitor- ների ընդհանուր նկարագիրը: Մինչ օրս. Թարմացվել է `2 փետրվարի, 2017 թ .:
> McInnes, Iain B., բ.գ.թ. Ռիտոմատոլոգիական հիվանդությունների քաղցկեղային ցանցեր. Թերապիայի հետեւանքները: Մինչ օրս. Թարմացվել է `5 նոյեմբերի, 2015 թ .:
> Nakayamada, S. et al. Վերջին առաջընթացը JAK Inhibitors- ին, ռեւմատոիդ արթրիտի բուժման համար: BioDrugs. Հոկտեմբեր 2016.
> O'Shea, John J. et al. ՁԻԱՀ-ով հիվանդացությունների Կանաչի Kinase Inhibitors. Ռեւմատիկ հիվանդությունների տարեգրություն: Ապրիլ 2013 թ.
> Elvidge, Suzanne: FDA- ն ուշացնում է Lilly- ի եւ Incyte's Arthritis Drug- ի որոշումը: BiopharmaDIVE. Հունվարի 17, 2017 թ.