Ձեր մարմնի տարբեր տեսակի սպիտակ արյան բջիջները: Մեկ տեսակի լիմֆոցիտը գալիս է երկու հիմնական տեսակի `B- բջիջի եւ T-cell- ի: Այստեղ, քաղցկեղի բուժման համատեքստում, մենք հիմնականում մտահոգված ենք այդ երկրորդ տիպի T-բջիջով:
Այսպիսով, ինչն է քիմիական հակագենային ընդունիչը (CAR) T- բջջային թերապիա: Կարճ ասած, դա կտրվածքային թերապիա է, որը գենետիկորեն ծրագրում է ձեր սեփական T-բջիջները `ավելի լավ ճանաչելու եւ ներդնելու քաղցկեղի ներսում:
Այն հետազոտվում է բազմաթիվ տեսակի իմունոտիպերաների տեսակներից մեկը : Եթե դուք հետաքրքրված եք այսպիսի թերապիայի ետեւում գտնվող կենսատեխնոլոգիայի վրա, ավելի մանրամասն բացատրեք, թե ինչպես է CAR T-cell- ի թերապիան աշխատում է այդ հեռանկարով:
Այստեղ կենտրոնանում է այս «կենդանի բուժման» եւ այլ նմանատիպ բուժման վրա, որոնք աշխատում են T- բջիջների միջոցով, ձեր մարմնի «իմունային համակարգի զինվորները» `քաղցկեղի դեմ, ճանաչելով ու հարձակելով ուռուցքի բջիջները: Որոշ քաղցկեղային բուժումներ, որոնք օգտագործում են ձեր մարմնի T-բջիջները, արդեն հաստատվել են, եւ շատերը ակնկալվում են, որ շուտով կհետեւեն:
Ուղեկցող ճանապարհը իմունային բուժման եղանակներով
Քաղցկեղի դեմ պայքարելու համար ձեր մարմնի իմունային համակարգի հետ շփոթելը նորմալ չէ: Փաստորեն, կան օրինակներ, ինչպիսիք են T- բջիջների պատասխանը, որոնք արդեն ստացել են FDA- ի հավանություն: sipuleucel-T, ipilimumab եւ blinatumomab, օրինակ:
Բուժում | Քաղցկեղի տեսակը | Իմունային համակարգի գործողություն |
Sipuleucel-T (հավաստիացում) | Որոշակի դեպքեր առաջացան շագանակագեղձի քաղցկեղ |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Բջջային մելանոմայի մաշկի քաղցկեղի որոշ դեպքեր |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Հանգիստ կամ հրատապ բջիջների նախաբջիջը սուր լիմֆոբլաստիկ լեյկոզով (ALL) մեծահասակների եւ երեխաների համար |
|
Նրանցից մեկը, sipuleucel-T, շատ նման է CAR T- բջջային թերապիայի, այն է, որ օգտագործում է ձեր իմունային բջիջները, որոնք առաջին հերթին հավաքվում են արյան մեջ եւ հետո վերլուծվում են լաբորատորիայի մեջ: նրանք ակտիվանում են եւ ավելի շատ արձագանքում են ուռուցքային բջիջներին, ապա վերածվում են արյան մեջ, որպես թերապիա:
Sipuleucel-T- ը համարվում է «autologous vaccine» կամ «autologous cellular immunotherapy», այլ ոչ թե CAR T- բջջային թերապիա, քանի որ իմունային բջիջները վերապատրաստվում են արձագանքելու համար, այլ ոչ թե գենետիկորեն վարվելով , արձագանքելու ուռուցքի բջիջներին .
Իմունային անցակետերի կանխարգելիչները, ինչպիսիք են ipilimumab (վերեւում), աշխատում են ձեր իմունային համակարգի տարբեր մեխանիզմներով `« արգելակները կիրառելով »կամ« գազի ոտնակով հարվածելը »մարմնի իմունային համակարգի վրա, փորձելու համար օգտագործել ձեր իմունային պաշտպանությունը քաղցկեղի դեմ: Ipilimumab- ն այս ձեւով աշխատում է մի դեղի միայն մեկ օրինակ: Իմունային անցակետերի կանխարգելման մեկ այլ օրինակ է pembrolizumab (Keytruda), որն ուղղված է «անջատիչ անջատիչ» T- բջիջների համար, որը կոչվում է PD-1:
CAR-T բջիջների բուժում. Ճշմարիտ «կենդանի թմրանյութեր»
CAR-T- ի բջջային բուժումը, այնուամենայնիվ, հստակ է, որ իրենց սեփական առանձնահատկությունը: T-բջիջները հանվում են ձեր մարմնից, գենետիկորեն ծրագրված ավելի լավ ճանաչելու եւ սնուցող ուռուցքային բջիջները, իսկ հետո կրկին ներկայացվում է որպես կենդանի թերապիա: Բջիջները կարող են մշակվել եւ աճել, քանի որ 21 օրվա ընթացքում, ապա դրանք վերածվում են արյան մեջ:
CAR T-cell- ի թերապիան թերապիա չէ, որը պետք է օգտագործվի այլ բուժման համար, առնվազն, այլ ոչ թե ներկայում: Այս նոր բուժումները, ընդհանուր առմամբ, առաջանում են դժբախտ փաստից, որ վերջին փուլային հիվանդություն ունեցող հիվանդների համար, ավանդական քաղցկեղային բուժումը, ներառյալ վիրահատությունը, քիմիաթերապիան եւ ճառագայթային թերապիան, հաճախ անսպասելիորեն մատուցում են սահմանափակ ազդեցություն:
Այսպիսով, CAR-T- ի բջիջների բուժումը մինչ այժմ հասանելի է միայն կլինիկական հետազոտությունների համար ընդունված հիվանդների համար, քանի որ բուժումը համարվում է հետաքննություն ԱՄՆ-ում, բայց դա կարող է փոխվել: CAR-T- ի բջիջների բուժումը կարող է դառնալ FDA հաստատված եւ մատչելի կլինիկական փորձարկումներից դուրս 2017-2018 թվականներին:
Հետեւաբար կլինիկական զարգացած որոշ խոշոր թեկնածուների համառոտ ցանկը:
CTL019 (tisagenlecleucel) կողմից Novartis- ի կողմից
CTL019- ը CD19 հատուկ քիմիական հակագենային ընդունիչ (CAR) -ին հիմնված T-cell therapy- ն է:
Եկեք սկսենք բացատրել նախորդ նախադասությունը. CD19 - բջիջների կոչվող որոշակի իմունային բջիջների մոլեկուլ, եւ այդ բջիջները կարող են լինել որոշակի տեսակի լեյկեմիայի եւ լիմֆոմայի աղբյուր:
CTL019- ի մեկ դոզան բերում է երկարատեւ տառապանքներ եւ հնարավոր բուժում (դեռ չգիտենք), բուժման տարբերակներից դուրս եկած բազմաթիվ հիվանդների մոտ:
Ահա հիվանդությունների վտանգը, որի համար CTL019 այժմ համարվում է.
- CTL019- ը ստացել է FDA- ի բեկումնային թերապիայի նշանակումը, կրկնվող / հալածվող ցածր մեծ Բ-բջջային լիմֆոմայի (DLBCL) ունեցող չափահաս հիվանդների բուժման համար: (Լիմֆոմաները հիմնականում դասակարգվում են երկու հիմնական խմբերի `Hodgkin եւ non-Hodgkin: Ոչ Hodgkin lymphoma- ի ամենատարածված տեսակն է DLBCL- ը):
- CTL019- ը նույնպես հաստատված է Բ-բջիջի սուր լիմֆոբլաստիկ լեյկոզով (ALL) հետ վերածված կամ հրակայուն մանկական եւ երիտասարդ չափահաս հիվանդների բուժման հաստատման համար:
CTL019- ը ստացավ FDA- ի Oncologic Drugs Advisory Committee- ի միաձայն որոշումը (10-0), ինչը նշանակում է, որ ամեն ինչ խոստանում է իր վերջնական հաստատման համար: Նովարտիսը նպատակ ունի CTL019-ը հաստատել մանկական եւ երիտասարդ չափահաս հիվանդների մոտ կրկնվող կամ հրակայուն Բ-բջիջների բուժման համար: Լեյկեմիան թիվ մեկ մանկական քաղցկեղ է, եւ ԲՈԼՈՐ ամենատարածված ձեւն է, որը պատասխանատու է մանկական քաղցկեղի մոտ 25 տոկոսի համար: Կան տարբեր տեսակի ԲՈԼՈՐ, այդ թվում `Բ-բջջային եւ Բջջային բջիջների բջիջները, եւ ենթատիպերը ներսում կարող են իրականացնել իրենց կանխատեսումները:
CTL019- ը ներկայումս առաջնահերթ վերանայում է, եւ ժամանակին հաստատումը կդարձնի առաջին CAR-T բջջային թերապիան: CAR- ի T-cell- ի բուժումը մատչելի կլինի միայն փոքր թվով երեխաների եւ երիտասարդների համար, որոնց լեյկոզները չեն արձագանքում ստանդարտ խնամքին: Այս հիվանդները սովորաբար ունենում են վատ կանխատեսում, սակայն առանցքային փորձարկումների ընթացքում թերապիան գրեթե մեկ տասնյակ երկրներում հիվանդների 83 տոկոսն անցել է ռեմիզացիայի: Մեկ տարի անց երկու երրորդը մնաց այդպես:
Քանի որ բուժումը ոչնչացնում է ոչ միայն լեյկեմիկ B-բջիջները, այլեւ առողջ, սերմնաբջջի դեմ պայքարի բազմազանությունը, հիվանդները բուժման կարիք ունեն, որպեսզի դրանք պաշտպանեն վարակվածությունից: Նրանք ամեն մի ամիս ստանում են իմունային գլոբուլինների infusions որպես պաշտպանիչ միջոց:
Ամենատարածված կողմնակի ազդեցություններից մեկը կոչվում է ցիտոկինային սինդրոմ, որն առաջացնում է բարձր ջերմություն եւ գրիպի նման ախտանիշեր, որոնք որոշ դեպքերում կարող են լինել այնքան վտանգավոր, որ հիվանդը վերջանում է ինտենսիվ խնամքի տակ: Մյուս խոշոր անհանգստությունը նյարդային է, ինչը կարող է հանգեցնել ժամանակավոր խառնաշփոթի կամ պոտենցիալ մահացու ուղեղի այտուցվածության:
Նպաստների անվտանգությունը ապահովելու համար Նովարտիսը չի ծրագրում սովորական արտադրանքի թողարկում, որքան հնարավոր է լայնորեն եւ ագրեսիվ թմրանյութ: Ընկերությունը փոխարենը նշանակելու է բուժման 30-35 բժշկական կենտրոններ: Նրանցից շատերը մասնակցել են կլինիկական փորձաշրջանին, եւ բոլորն էլ մեծ փորձ ունեն:
Axicabtagene Ciloleucel- ը Kite Pharma- ի կողմից
Կալիֆոռնիա նահանգի Սանտա Մոնիկայում գտնվող Kite Pharma ընկերությունն այն ընկերությունն է, որը կենտրոնանում է CAR- ի եւ T- բջջային ռեսուրսների վրա բջիջների բուժման վրա: Kite- ն զարգացնում է AER- ի T- բջջային թերապիա, որը կոչվում է axicabtagene ciloleucel, որն այժմ գտնվում է ԱՄՆ-ում առաջնային վերանայումով, հրակայուն ագրեսիվ ոչ հոդգինային լիմֆոմայի (NHL) հիվանդների բուժման համար: Հանգիստ ագրեսիվ NHL- ի պացիենտները վտանգավոր կանխատեսում ունեն `վեց ամիս գոյատեւելու միայն 50 տոկոսը: Սա ընդգծում է այդ հիվանդների համար հրատապ բժշկական կարիքը:
CTL019- ի նման, axicabtagene ciloleucel- ը նաեւ թիրախ է հակացելգենտային CD19-ին, որը արտահայտված է Բ-բջջային լիմֆոմաների եւ լեյկեմի բջիջների մակերեւույթում: Հիվանդի T բջիջները նախագծված են հակահենային CD19- ին թիրախելու համար որպես քիմիական հակագենային ընդունիչ (CAR) արտահայտելու համար:
Թմրանյութերի մշակման եւ հաստատման գործընթացում, axicabtagene ciloleucel- ը ունի նմանատիպ պրոֆիլ CTL019-ի համար, որի վրա կենտրոնանալով բջիջների բջիջների վրա բարդությունների վրա, սակայն B բջիջները չեն թվում, որ կլինիկական զարգացման մի մասը այս անգամ.
Ահա հիվանդությունների վտանգը, որի համար ներկայումս դիտվում է ակիկաբտագեն կիլոլեվել:
- Axicabtagene ciloleucel- ը ԱՄՆ-ի FDA- ի եւ Priority Medicines- ի (PRIME) կարգավորիչ աջակցության շնորհիվ ստացել է բեկորային բջիջների լիմֆոմա (DLBCL), վերափոխված ֆոլիկուլալ լիմֆոմա (TFL) եւ առաջնային mediastinal B- բջջային լիմֆոմա (PMBCL) DLBCL- ը ԵՄ-ում:
Ընդունումը, որպես FDA- ի կողմից առաջ քաշվող թերապիա, աջակցում է ZUMA-1 Phase 2 փորձից ստացված տվյալների, որոնք բավարարում էին ՕՔՍ-ի նախնական վերջնական կետը (ORR), որը գրանցվել է 82% -ով (p <0.0001) ակիկաբտագենյան կալոլեվելինի մեկ ներարկումից հետո: 8.7 ամիս միջին ախտանիշով հիվանդների 44% -ը շարունակական արձագանք ստացավ, որը ներառում էր հիվանդների 39% -ը, ամբողջական պատասխան (CR):
Ընդհանուր անբարենպաստ իրադարձությունները ներառում են առողջ բջիջների թուլացում, որոնք պայքարում են վարակի դեմ եւ օգնում են արյան ողնաշարին: CTL019- ի նման, ամենատարածված կողմնակի ազդեցություններից մեկը կոչվում է ցիտոկինային սինդրոմ, որը առաջացնում է բարձր ջերմություն եւ գրիպի նման ախտանիշեր, որոնք որոշ դեպքերում կարող են լինել այնքան վտանգավոր, որ հիվանդը վերջանում է ինտենսիվ խնամքի տակ: Encephalopathy- ը կարող է հանգեցնել ժամանակավոր խառնաշփոթի կամ պոտենցիալ մահացու բջիջների առաջացման: Գրանցված դատավարության ընթացքում երեք հիվանդություն տեղի ունեցավ, այլ ոչ թե հիվանդության առաջացման պատճառով, որոնցից երկու դեպք էր համարվում, կապված աիկիկաբթագենյան կիլոլեխելին: Կրկին, այս դեղերի կլինիկական զարգացումը սպասվում է զգուշությամբ:
GoCAR-T- ն, Bellicus Pharmaceuticals- ի կոշտ շորերի թեկնածու
Տեխասում հիմնված Bellicus Pharmaceuticals, Inc.- ն, ունի թմրամիջոցների թեկնածուներ, որոնք ներառում են BPX-601 (GoCAR-T- ի թեկնածու, կոշտ ուռուցքների համար, որը նախատեսված է iMC- ի ակտիվացման անջատիչով, արդյունավետության բարելավման համար, I փուլ) եւ BPX-701 -ընտրանքային TCR- ի թեկնածու, կոպիտ ուռուցքների համար , որը մշակվել է CaspaCIDe- ի անվտանգության հանգույցի հետ, I փուլ):
Այսպիսով, ինչ է դա նշանակում: Հիմնականում այս խումբը աշխատում է CAR T-cell տեխնոլոգիաների վերամշակման վրա, որպեսզի այն հնարավորություն կտա կլիմիկին ավելի շատ վերահսկել T-cell արձագանքը: GoCAR-T բջիջները նախատեսված են միայն լիովին ակտիվացված լինելով, երբ հայտնաբերվում են ինչպես քաղցկեղի բջիջները , այնպես էլ ռիմիդուկիդ կոչվող գործակալը: Այսպիսով, իդեալականորեն, կլինիկոն կարող էր վերահսկել CAR-T- ի բջիջների ակտիվացման աստիճանը `կարգավորելով ռիմիդուկի վարման ժամանակացույցը, սակայն բջջային սպանությունը դեռ տեղի է ունենում ուռուցքային կախվածությամբ:
Այլ թեկնածուներ
Juno- ն այն ընկերությունն է, որն այժմ կենտրոնանում է JCAR017- ի CAR-T բջջային արտադրանքին, որն ուղղված է CD19- ին: Juno- ն ցանկանում է գնել JCAR017 շուկայում մինչեւ 2018 թ. NHL- ը: Ընկերությունը համագործակցում է Սելգենեի հետ:
ZIOPHARM Oncology- ը ունի CD19-ի հատուկ արտադրանք եւ աշխատում է CD33-ի հատուկ T-cell- ի թերապիայի համար `կրկնվող / հրատապ սուր մելիոիդ լեյկեմիայով (AML): NantKwest- ը immunotherapy ընկերությունն է, որն օգտագործվում է քաղցկեղի, վարակիչ հիվանդությունների եւ բորբոքային հիվանդությունների բուժման համար բնական կիլիների (NK) բջիջների օգտագործման վրա:
Ընկերության NK- ի հարթակից հիմնված պլատֆորմը մշակվել է բջջային մահացու հիվանդություն քաղցկեղի կամ վարակված բջիջների դեմ `գործողության երեք տարբեր եղանակով` ուղղակի սպանելով ակտիվացված NK բջիջները (aNK); հակաօդային միջամտությամբ սպանելը, օգտագործելով HNKs- ը եւ նպատակային ակտիվացված սպանությունը, օգտագործելով TAK- ները:
Խոսք
CAR-T- ի բջջային թերապիայի վաղ արդյունքներից որոշները շատ հետաքրքիր էին, առաջարկելով նոր բուժումներ հիվանդների խմբերում, որոնք նախկինում նման ընտրանքներ չեն ունեցել: Այնուամենայնիվ, եղել են ձախողումներ եւ բավականին քիչ խնդիրներ, որպեսզի այդ թերապիաները հնարավորինս արդյունավետ դարձնեն նվազագույն քանակությամբ թունավորությամբ:
Քանի որ հետազոտողները ավելի շատ իմացան իմունային արձագանքի մասին, որը կիրառվում է այդ բուժման մեջ եւ ազդեցությունը թիրախային հիվանդությունների վրա, պետք է առաջացնի ռիսկերի եւ առավելությունների ավելի հստակ պատկերը:
> Աղբյուրներ.
Wang M, Yin B, Wang HY, Wang ՌԴ: T-cell- ի վրա հիմնված քաղցկեղի իմունոթերապիայի առաջընթացը: Իմունոթերապիա : 2014 թ., 6 (12): 1265-1278:
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, et al. Երկարակյաց պլազմա բջիջների եւ humoral immunity- ի կայունությունը CD19- ի կողմից իրականացվող ԱՀՏ-ի բջիջների բուժման համար պատասխանատու անձանց մոտ: Արյան. 2016; 128 (3): 360-370:
> Kite- ը ստանում է ԱՄՆ-ի սննդամթերքի եւ դեղերի գերակայության ակնարկը, Axicabtagene Ciloleucel- ի համար: http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Հասանելի է հուլիսի 2017-ին:
> Morris EC, Stauss HJ: Օպտիմալացնելով T-cell receptor գենային թերապիան հեմատոլոգիական malignancies համար: Արյան . 2016, 127 (26): 3305-3311:
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ: Հեպատոլոգիական անբավարարության համար CD19- ի նպատակային CAR T- բջջային թերապեւտները. Ներկայացնելով կլինիկական արդյունքներ: Արյան . 2016; 127 (26): 3312-3320: