Հասկանալով ROS1 գենի վերարտադրումը ոչ փոքր բջիջների թոքերի քաղցկեղում
A ROS1 վերադասավորումն անոմալիա է քրոմոսոմում, որը կարող է տեղի ունենալ քաղցկեղի բջիջներում, ինչպիսիք են թոքերի քաղցկեղի բջիջները: Chromosomes- ը եւ մեր քրոմոսոմները կազմող գեները, օրինակ, ներդնում են այնպիսի բաների համար, ինչպիսին է մեր աչքերի գույնը: Նրանք նաեւ կոդավորեն (գործել որպես ծրագիր) սպիտակուցների համար, որոնք կարգավորում են բջիջների աճը եւ բաժանումը: Երբ այդ գեներից կամ քրոմոսոմներից մեկը վնասված է, mutated կամ rearranged, նրանք կոդ են աննորմալ սպիտակուցի, որը կարող է կատարել աննորմալ գործառույթներ, ինչպիսիք են վարելու աճի քաղցկեղ:
Գենի մասին մտածելու ձեւը պատկերացնում է մի շարք տառեր, որոնք բառեր են գրում: Երբ այդ տառերը խառնվում են, բառերն են սխալվում: Եթե քրոմոսոմի գեները վերածվում են տարբեր նախշերով, բառերն էլ սխալ են: Եթե դուք լսեք «գենի փոխակերպումը» արտահայտությունը, դա նշանակում է, որ ROS1 գենի տառերը նորմալ կերպով կապված են մեկ այլ գենի հետ, որը կրկին խառնաշփոթ է առաջացնում այն, ինչ տառերը «գրել» են:
ROS1 գենային վերադասավորում
Ոչ բոլոր գենային մուտացիաները եւ վերափոխումները հավասար չեն: Որոշ վարորդների համար գործում են սպիտակուցներ: ROS1 գենային կոդերը, որոնք գործում են որպես սպառողի համար, այնպիսին է, որը կարող է գործել շոուի մեջ, երբ խոսքը բջիջների աճի եւ բաժանման մասին է: Երբ գենը վերարտադրվում է, աննորմալ սպիտակուցը կարող է այդպիսով խուսափել անբավարար աճից եւ բջիջների բաժանումը:
Այս սպիտակուցը հանդիսանում է մի շարք սպիտակուցներ (ֆերմենտներ), որոնք հայտնի են որպես թիրոսինային kinases: Այս սպիտակուցները ազդանշան են ուղարկում բջիջների աճի կենտրոնին `թույլ տալով, թե երբ է բաժանելու եւ բազմապատկելու:
ROS1 վերափոխումները մինչ օրս հայտնաբերվել են ոչ միայն փոքրիկ բջիջների թոքերի քաղցկեղով եւ այս տիպի մարդկանցով միայն թոքերի ադենոկարցինո ունեցող մարդիկ: Այն չի հայտնաբերվել այն մարդկանց մեջ, ովքեր ունեն EGFR- ի կամ KRAS- ի կամ ALK- ի վերափոխումների մուտացիաներ:
Թոքերի քաղցկեղի այլ ձեւերի համեմատ, 2015-ի ուսումնասիրությունը պարզել է,
- ROS1 վերափոխումներ ունեցող մարդկանց միջին տարիքը 50.5 էր: ( Թոքերի քաղցկեղի միջին տարիքը , ընդհանուր առմամբ, 72 է)
- Կանանց մոտ մի փոքր ավելի տարածված էր, որ 64,5 տոկոսը կին էր: (Թոքերի քաղցկեղը տղամարդկանց մոտ փոքր է, քան կանայք):
- Ավելի մեծ տոկոս `67.7 տոկոս` երբեւէ ծխող չէր: (Թոքերի քաղցկեղը, անկասկած, տեղի է ունենում երբեւէ ծխողների մեջ, երբ ծխողների շրջանում կանանց թոքերի քաղցկեղի առնվազն 20 տոկոսը):
- Թոքերի ադենոկարցոմոմա ունեցող մարդկանցից 3.1% -ը ունեցել է ROS1 վերադասավորում:
Հետաքրքիր է, թե արդյոք թիրոսինային kinase inhibitor- ը, որը աշխատում է մեկ այլ գեների վերափոխման համար `թոքերի քաղցկեղով ALK վերադասավորմամբ կամ ALK- ի դրական թոքերի քաղցկեղով, կփորձի արգելափակել վերարտադրված ROS1 գենի կողմից առաջացած անօրոր սպիտակուցի ազդեցությունը: Դե, հետազոտողները փորձեցին դեղամիջոցը, որը հաջողությամբ օգտագործվել է ALK- ի դրական թոքերի քաղցկեղով հիվանդ մարդկանց համար: Զարմանալիորեն, այն աշխատել է ROS1 դրական թոքերի քաղցկեղի համար, ավելի ուժեղ:
Ախտորոշիչ փորձարկում
Կան մի քանի եղանակ, որով թոքերի քաղցկեղ ունեցող մարդիկ կարող են փորձարկվել, տեսնել, թե արդյոք նրանք ունեն ROS1 վերադասավորում: Թեստը կատարվում է թոքերի բիոպսիայի կամ թոքերի քաղցկեղի վիրահատության հյուսվածքների նմուշում: Հույս կա, որ ապագայում փորձարկումները մատչելի կլինեն հեղուկ բիոպսիայով, արյան վրա կատարված փորձություն, որը կարող է ձեռք բերել պարզ արյունով:
Փորձարկման մեթոդները ներառում են իմունոգոստոկիմիա եւ ֆլուորեսցենիա in situ hybridization (FISH): Ուսումնասիրությունները շարունակվում են `փորձարկման լավագույն մեթոդները որոշելու համար:
Քանի որ ROS1 վերադասավորումներ ունեցող մարդիկ չունեն KRAS եւ EGFR mutations կամ ALK վերադասավորումներ (առնվազն ոչ թեստավորման ժամանակ չեն իրականացվում), սովորաբար կատարվում են փորձարկումներ այն մարդկանց համար, ովքեր բացասական են այդ մուտացիաների եւ վերափոխումների համար: Դուք կարող եք լսել այս մասին, որպես «եռակի բացասական» փոքրիկ բջիջների թոքերի քաղցկեղ, չհամաձայնել եռակի բացասական կրծքագեղձի քաղցկեղով, որն ամբողջովին տարբերվում է: Մի ուսումնասիրության մեջ պարզվել է, որ KRAS- ի եւ EGFR- ի համար բացասական փորձարկված հիվանդներից 25 տոկոսը դրական է ALK կամ ROS1 ֆունտի գենի համար:
Կարծում է, որ ոչ փոքրիկ բջիջների թոքերի քաղցկեղով, հատկապես թոքերի ադենոկարինոմայով, պետք է գենետիկ փորձարկումներ կատարեն (մոլեկուլային պրոֆիլը), որոնք կատարվում են թոքերի ուռուցքների վրա: Թեստը հատկապես կարեւոր է թոքերի քաղցկեղ ունեցող երիտասարդների համար , ովքեր ունեն բուժման ենթակա մուտացիաների բարձր դեպքեր եւ կարող են արձագանքել նաեւ թիրոսինինազազի ինհիբիտորների կատեգորիայի դեղամիջոցներից մեկին: Բացի այդ, շատ կարեւոր է, որ ոչ ծխողները փորձեր են արել, քանի որ ոչ ծխողների շրջանում գոյություն ունի մուտացիաների եւ վերափոխումների բարձր դեպք:
ROS1 դրական թոքերի քաղցկեղ
ROS1- ի դրական թոքերի քաղցկեղը թոքի ողնաշարի է, որը փորձարկում է դրական է ROS1 գենի վերափոխման համար, թոքերի քաղցկեղով հայտնաբերված հայտնի «վարորդական մուտացիաների »ներից մեկը: ՌՈ1-ի դրական թոքերի քաղցկեղը միայն մեկ տոկոսն է թոքերի քաղցկեղի երկու տոկոսը: Սակայն, հաշվի առնելով, թե ինչպես են ընդհանուր թոքերի քաղցկեղը, այն դեռ շատ հիվանդներ ունի այս հիվանդության հետ:
ROS1- ի վերափոխումները հայտնաբերվել են glioblastoma multiforme- ում, ուղեղի քաղցկեղի տեսակի մեջ եւ հայտնաբերվել են նաեւ այլ քաղցկեղներում, այդ թվում `օվկիանոսային քաղցկեղի, գույնի գլխուղեղի քաղցկեղի, ստամոքսի քաղցկեղի եւ խոլանիկոկարզինամայի:
Կարեւոր է ընդգծել, որ մենք խոսում ենք գեների վերափոխման տեսակն է ձեռք բերված գենետիկական փոփոխություն: Ի տարբերություն որոշ գենետիկական մուտացիաների եւ վերափոխումների, որոնք մարդիկ ծնվում են, որոնցից մի քանիսը կարող են կանխարգելել մարդկանց քաղցկեղը, ROS1- ի գեների վերափոխումը ներկա չէ: Դուք չունեք անհանգստանալու, որ ձեր երեխաները ժառանգելու են վերադասավորումը:
Բուժում
- Վիրաբուժություն - Ես ունեմ աստիճան ունեցող մարդկանց համար IIIA- ի փուլ, թոքերի քաղցկեղի վիրահատություն կարող է լինել տարբերակ: Ոչ բոլոր փուլերում այս ուռուցքները գործնական են, բայց երբ նրանք վիրահատական են, կարող են բուժման հնարավորություն տալ:
- Քիմիաթերապիա - Թիրախային թերապիա, որոշ քիմիաթերապիայի գործոններ նույնպես արդյունավետ են ROS1 դրական ուռուցքներում: ROS1- ի դրական թոքերի քաղցկեղը, թերեւս, զգայուն է քիմիաթերապիայի Alimta (pemetrexed) թմրամիջոցով, որն ունի ավելի քան 50 տոկոսը, որն արձագանքում է մի հետազոտության դեղին:
- Թիրախային բուժում -Քալկորի (քրիզոտինիբ) հանդիսանում է թիրոսինինազի ինդիկատոր, որը նախապես հաստատվել է ALK- ի դրական թոքերի քաղցկեղի համար: Խորհուրդ է տրվում առաջին տողը, այսինքն, որեւէ այլ բուժում ստանալուց առաջ (չնայած մյուս բուժումները կարող են օգտագործվել միեւնույն ժամանակ), ինչպես նաեւ այն հիվանդի համար, որն ունի նախնական բուժում: Այս դեղորայքը հաստատվել է ALK- ի դրական թոքերի քաղցկեղի համար 2013 թ-ին եւ ստեղծվել է հուզմունք, այն բանից հետո, երբ առաջին փուլի I կլինիկական փորձարկումները `ROS1 թոքերի քաղցկեղով մարդկանց հետ արձագանքեցին նույնիսկ դեղին: Այս կլինիկական փորձարկումներում թմրանյութին պատասխանի մարդկանց թիվը 70-80 տոկոս էր: Թմրամիջոցը տրամադրվել է բրիտանական թերապիայի նշանակման համար, որը նախատեսված է 2015 թ. Ապրիլին ROS1- ի դրական թոքերի քաղցկեղի բուժման համար: Loratinib- ը հաստատել է նրանց համար, ում քաղցկեղը առաջ է անցել Xalkori- ում: Ignyta (entretinib) չի ձգտում աշխատել այն մարդկանց համար, որոնց համար Xalkori- ն չի հաջողվել, բայց կարող է օգտակար լինել ուղեղի մետաստազացիների համար:
- Կլինիկական փորձարկումներ - Այլ դեղամիջոցներ, մասնավորապես նպատակային բուժումը, ուսումնասիրվում են կլինիկական փորձարկումների ժամանակ, ովքեր ունեն ROS1 դրական թոքերի քաղցկեղ: Նրանցից ոմանք ներառում են Zykadia (ceritinib), մեկ այլ դեղամիջոց, որը նման է crizotinib- ի, որը հաստատված է ALK- ի դրական թոքերի քաղցկեղի համար: Այլ դեղամիջոցներ, որոնք ուսումնասիրվում են թոքերի քաղցկեղի համար, դրական են ROS1 վերափոխման համար `Cometriq (cabozantinib) եւ այլն: Թոքերի քաղցկեղի կլինիկական փորձարկումների մասին ավելին իմանալու համար հաշվի առեք թոքերի քաղցկեղի բոլոր հիվանդների համար մատչելի անվճար կլինիկական փորձարկումը :
Ուղեղի մետաստազները
ROS1 դրական թոքերի քաղցկեղը տարածվում է ուղեղի վրա: Հաշվարկված է, որ ոչ փոքր բջիջների թոքերի քաղցկեղով ախտորոշված մարդկանց 25% -ից 40% -ը կզարգացնի ուղեղի մետաստազացիաները բուժման առաջին երկու տարվա ընթացքում:
Ցավոք, Xalkori (crizotinib) շատ լավ չի աշխատում ROS1 դրական թոքերի քաղցկեղով մարդկանց ուղեղի մետաստազների համար: Այս դեղը, ինչպես շատերը, շատ լավ չի անցնում արյան ուղեղի արգելքը : Արյան ուղեղի խոչընդոտը մասնագիտացված թաղանթների հսկողության համակարգ է, որն աշխատում է ուղեղի զգայուն միջավայր մուտք գործելու համար աշխատող տոքսինների (ինչպես նաեւ քիմիոթերապիայի դեղերը) կանխարգելման համար:
Թոքերի քաղցկեղ ունեցող մարդկանց ուղեղի ռադիացիոն թերապիան կարող է բավականին լավ աշխատել: Եվ հայտնաբերվել է, որ ROS1- ի վերափոխումների հետ կապված մարդիկ ունեն ուռուցքներ, որոնք կարող են զգայուն լինել այդ բուժման համար: Ռադիացիան կարող է տրվել մի քանի տարբեր ձեւերով.
- Ստերոտակտիկական ճառագայթային թերապիա - Այս մոտեցումը, որը դուք կարող եք լսել, կոչվում է «cyberknife» կամ գամմա դանակ, ճառագայթումը ուղարկում է տեղայնացված բծեր:
- Ամբողջ ուղեղի ճառագայթային թերապիա - Ամբողջ ուղեղի ճառագայթային թերապիայի հետ, ամբողջ ուղեղը բուժվում է ճառագայթմամբ:
Այս երկու բուժման միջեւ ընտրությունը բանավեճի ոլորտ է: Ստերոտակտիկական ճառագայթային թերապիա, քանի որ միայն ուղեղի մի փոքր մասն է վերաբերում, ունի ավելի քիչ կողմնակի բարդություններ: Այնուամենայնիվ, ամբողջ ուղեղի ճառագայթային թերապիան կարող է նվազեցնել ուղեղի կրկնվող մետաստազների հնարավորությունը, ինչը շատ տարածված է այն մարդկանց, որոնք արդեն ունեն ուղեղի մետաստազա:
Այս որոշման մեջ «դերերի» թիվը նույնպես դեր է խաղում: Մարդիկ, որոնք ունեն մի քանի-երեք կամ չորս մետաստազաներ, ավելի հեշտությամբ վերաբերվում են ստերեոտակտիկական եղանակին, քան նրանք, ովքեր ունեն բազմաթիվ մետաստազա:
Դեղերի դիմադրությունը
Շատերը, ի վերջո, դառնում են դիմացկուն Xalkori (crizotinib) `նոր ձեռքբերված մուտացիաների շնորհիվ: Այս կատեգորիայի նոր կոմպոզիցիա, Cometriq (cabozantinib), շատ առաջխաղացվում է նախնական ուսումնասիրություններում: Թերեւս ի վիճակի է հաղթահարել դիմադրությունը այս երկրորդական մուտացիաների վաղ հետազոտություններում:
Վիտամին E եւ Crizotinib- ի վերաբերյալ զգուշացեք
2017 եւ 2018 թթ. Ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ վիտամին E- ի բաղադրիչը, որը կոչվում է «tocopherol», կարող է մեծապես նվազեցնել crizotinib- ի արդյունավետությունը: Քանի որ շատ վիտամին E հավելումներ, ինչպես նաեւ վիտամիններ պարունակող վիտամինները մասամբ կամ մեծապես α-tocopherol են, պետք է խուսափել այդ լրացումներն այն բանից հետո, երբ հատուկ ձեր կողմից սահմանված ձեր օնկոլոգը:
Prognosis
ROS1- ի դրական թոքերի քաղցկեղը հակված են ագրեսիվ լինելուն եւ աճել եւ տարածվել բավականին արագ, բայց նաեւ արձագանքել գրեթե աննախադեպ կերպով նպատակային թերապիայի: Քանի որ բուժումը վերջերս հաստատվել էր, դժվար է իմանալ, թե ինչի համար է մարդը կախված միջինից: Սակայն մինչ այժմ տեսած պատասխանները քաջալերական են:
Մեկ ուսումնասիրության ընթացքում միջին հաշվով ժամանակ է աշխատել Xalkori- ն (այն ժամանակ, երբ այն դադարեցրել էր մարդկանց կեսին աշխատելը, սակայն շարունակվում էր աշխատել մյուս կեսին), 17 ամիս էր: բուժված մարդկանց մեծ մասը պատասխանեց դեղին:
Հույս ունեմ, որ երբ մարդիկ դառնում են դիմացկուն այս դեղորայքի, որ ուրիշները հասանելի կլինեն, հաստատվեն կամ կլինիկական փորձություններով, որոնք կարող են փոխարինել այն դեղորայքը, որը դադարեցրել է աշխատանքը: Ինչպես նշվեց, կան նշաններ, որ դա կարող է լինել գործը:
Մոտ ապագայում, հուսով եմ, այս մոմանտների եւ վերափոխումների հետ կապված թոքերի քաղցկեղը ավելի նման կլինի քրոնիկական հիվանդությունների, ինչպես, օրինակ, ինչպես ենք բուժում շաքարախտը: Նույնիսկ եթե քաղցկեղը դեռ բուժելի չէ, հուսով է, որ վերահսկելի կլինի:
Աջակցություն եւ համայնք
Հավաքել են ROS1- ի դրական թոքերի քաղցկեղ ունեցող մարդկանց հրաշալի խումբը: ROS1Ders- ը միացել է ROS1 դրական ուռուցքների բուժման արագացմանը: Քանի որ սա ուռուցքի համեմատաբար հազվադեպ մոլեկուլային պրոֆիլ է, շատ համայնքային օնկոլոգներ ծանոթ չեն վերջին հետազոտությունների եւ կլինիկական փորձությունների հետ: Իրենց կայքում նրանք կապ ունեն ROS1 դրական թոքերի քաղցկեղի ուսումնասիրող բժիշկների եւ գիտնականների հետ, եթե ձեր բժիշկը ցանկանա որեւէ մեկի հետ հարցազրույց անցկացնել: Գլոբալ ROS1 նախաձեռնությունը համագործակցությունն է, որը կապում է հետազոտողներին, հիվանդներին, խնամակալներին եւ բժիշկներին ամբողջ աշխարհում, բարելավել հիվանդների արդյունքները եւ արագացնել հետազոտությունը:
Խոսք
Ոչ ոք չպետք է անցնի թոքերի քաղցկեղով: Եթե ձեր սիրելիին ախտորոշվել է թոքերի քաղցկեղ, ստուգեք այդ մտքերը այն մասին, թե երբ ձեր սիրելիին թոքերի քաղցկեղ ունի :
Դառնալով թոքերի քաղցկեղային համայնքի մեջ, կարող է շատ օգտակար լինել, նույնիսկ նրանց համար, ովքեր սովորաբար խուսափում են խուսափել խանգարումներից: Քանի որ ROS1- ի դրական թոքերի քաղցկեղը բավականին հազվադեպ է, քիչ հավանական է, որ դուք կգտնեք ձեր համայնքում շատ մարդկանց, ովքեր զգում են նույն ֆիզիկական եւ էմոցիոնալ մարտահրավերները, որոնք դուք եք:
2015 թ.-ին, LUNGevity HOPE- ի գագաթնաժողովում, ձեւավորվել է մի խումբ, որը բաղկացած է միայն ROS1- ի դրական թոքերի քաղցկեղով հիվանդ մարդկանցից: Սա թոքերի քաղցկեղ ունեցող մարդկանց համար հետաքրքիր դարաշրջան է, քանի որ հիվանդները աշխատում են բժիշկների հետ միասին, ոչ միայն հասկանալ իրենց հիվանդությունը, այլեւ ներդրումներ կատարել, որոնք դեռ պետք է կատարվեն:
Աղբյուրները.
Դեյվերը, Մ., Սաբորովսկին, Ա, Էիդը, Ս. Եւ ալ Ֆորեթինիբը միկրոօրգանիզմների ROS1 ֆյուժնների պրոտեինների հզոր արգելակիչն է: Ամերիկայի Միացյալ Նահանգների Գիտությունների Ազգային Ակադեմիայի նյութերը : 2013. 110 (48): 19519-24:
Drilon, A., Somwar, R., Wagner, J. et al. ROS1- ի վերափոխված թոքերի քաղցկեղով հիվանդի մոտ հայտնաբերված novozer crizotinib-resistant solvent-front mutation արձագանքում cabozantinib թերապիայի. Կլինիկական քաղցկեղի հետազոտություն : 2015 Դեկ 16.
Katayama, R., Kobayashi, Y., Friboulet, L. et a. Cabozantinib- ը հաղթահարում է crizotinib դիմադրությունը ROS1 ֆյուժի դրական քաղցկեղով: Կլինիկական քաղցկեղի հետազոտություն : 2015. 21 (1): 166-74:
Լուկաս, Ռ., Հասան, Յ., Նիկոլաս, Մ. Եւ Ռ.Սալգիա: ROS1- ը վերարտադրվել է փոքրիկ բջիջների թոքերի քաղցկեղի ուղեղի մետաստազները արձագանքում է ցածր դոզային ճառագայթային բուժմանը: Կլինիկական նյարդաբանության ամսագիր : 2015. 22 (12): 1978-9:
Mazieres, J., Zalcman, G., Crino, L. et al. Կրիզոտինիբ թերապիա առաջացած թոքերի ադենոկարինոմայի եւ ROS1- ի վերափոխման համար. Արդյունքներ EUROS1 կուրսից: Կլինիկական Ուռուցքաբանության ամսագիր : 2015 թ .: 33 (9): 992-9:
Sequist, L, եւ J. Neal: Անհատականացված, գենոտիպային թերապիա առաջադեմ ոչ փոքրիկ բջիջների թոքերի քաղցկեղի առաջացման համար: Մինչ օրս. 01/12/16.
Shaw, A., Ou, S., Bang, Y. et al. Crizotinib- ի ROS-1- ում վերարտադրվել է փոքրիկ բջիջների թոքերի քաղցկեղը: Նոր Անգլիայի բժշկության ամսագիր : 2014. 371 (21): 1963-71:
Սողոմոն, B. Վավերացնելով ROS1 վերարտադրումները `որպես փոքրիկ բջիջների թոքային քաղցկեղի բուժական նպատակ: Կլինիկական Ուռուցքաբանության ամսագիր : 9 փետրվարի, 2015 թ.
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. Վիտամին E- ի, թոքոֆերոլի խոշոր բաղադրիչը խանգարում է Eliz4-ALK- ի կողմից վերափոխված բջիջների դեմ Crizotinib- ի հակաբորբոքային ակտիվությունը: Ֆարմակոլոգիայի եվրոպական ամսագիր : 2018 թ. Փետրվարի 11-ին (Epub- ից առաջ տպագրվել է):