Ինչու է դժվար է ՄԻԱՎ-ի պատվաստանյութը դարձնել:

Բազմաթիվ ստրատեգիա, որոնք անհրաժեշտ են կանխարգելել, հաղթահարել վարակը

ՄԻԱՎ-ի պատվաստանյութի զարգացման պատմությունը նշանավորվեց բազմաթիվ թերություններով եւ հիասթափություններով, յուրաքանչյուր ակնհայտ «բեկում» առաջ բերելով ավելի շատ մարտահրավերներ եւ խոչընդոտներ հաղթահարելու համար: Հաճախ թվում է, որ մեկ քայլ առաջ հետազոտողներն առնում են, որ անսպասելի խոչընդոտը դրանք վերադառնում է մեկ, նույնիսկ երկու քայլով:

Որոշ առումներով, դա արդար գնահատական ​​է, քանի որ մենք դեռ պետք է տեսնենք կենսունակ պատվաստանյութի թեկնածու:

Մյուս կողմից, գիտնականները, փաստորեն, վերջին տարիներին հսկայական քայլեր են կատարում `ավելի շատ պատկերացում կազմելով ՄԻԱՎ-ի վարակի բարդ դինամիկային եւ այդպիսի վարակի մարմնի պատասխանին: Հաջորդ 15 տարիների ընթացքում (այդ թվում, Նոբելյան մրցանակի դափնեկիր եւ ՄԻԱՎ-ի բացահայտող ֆրանսիացի դերասան Ֆրանսուա Բարրե-Սինուսսի ) հնարավոր է, որ որոշ մարդիկ ներգրավված լինեն :

Արդյոք նման պատվաստանյութը կլինի մատչելի, անվտանգ եւ հեշտ է կառավարել եւ տարածել համաշխարհային բնակչությանը `մնում է տեսնել: Բայց մենք գիտենք, որ մի շարք առանցքային խոչընդոտներ պետք է լուծվեն, եթե այդպիսի որեւէ թեկնածու առաջադրվի ապացուցման հայեցակարգի սահմաններից դուրս:

ՄԻԱՎ / ՁԻԱՀ-ի կանխարգելման միջոցառումներ

Ամենակարեւոր տեսակետից ՄԻԱՎ-ի դեմ պատվաստանյութի մշակման ջանքերը խոչընդոտում են վիրուսի գենետիկ բազմազանությունը: ՄԻԱՎ-ի կրկնօրինակման ցիկլը ոչ միայն արագ է (24 ժամից մի փոքր), այլեւ հակված է հաճախակի սխալների, ինքնության փոփոխվող օրինակների քաղցկեղի, որոնք վերածվում են նոր շտամների, քանի որ վիրուսը մարդու կողմից փոխանցվում է:

Մշակել մեկ պատվաստանյութ, որը կարող է վերացնել 60-ից ավելի գերիշխող շերտերը, ինչպես նաեւ ռեկոմբինացվող շտամների եւ գլոբալ մակարդակներում, դառնում է առավել դժվար, երբ պայմանական պատվաստանյութերը կարող են պաշտպանել սահմանափակ քանակությամբ վիրուսային շտամների դեմ:

Երկրորդ, ՄԻԱՎ-ի դեմ պայքարը պահանջում է իմունային համակարգից ստույգ պատասխան, եւ սա նորից այն դեպքում, երբ համակարգերը ձախողվում են:

Ավանդաբար, մասնագիտացված սպիտակ արյան բջիջները, որոնք կոչվում են CD4 T- բջիջներ, առաջացնում են արձագանքը `սպանող բջիջները ազդարարելու վայրին: Զարմանալիորեն, դրանք հենց բջիջներն են, որոնց միջոցով ՄԻԱՎ-ը վարակվում է վարակի համար: Այսպիսով, ՄԻԱՎ-ը խանգարում է մարմնի կարողությունը պաշտպանելուն, քանի որ CD4 բնակչությունը պարբերաբար սպառվում է, որի հետեւանքով առաջանում է իմունային սպառումը կոչվում է պաշտպանություն:

Վերջապես, ՄԻԱՎ-ի ոչնչացումը խափանում է այն բանից, որ վիրուսը կարող է թաքցնել մարմնի իմունային պաշտպանությունից: Վարակից անմիջապես հետո վարակվելուց հետո, երբ ՄԻԱՎ-ը շրջանառվում է արյան մեջ, ազատ տարածվում է վիրուսի ենթաբեւեռը (որը կոչվում է պրոտուս ) ներառում է թաքնված բջիջական սրբավայրերում (կոչվում է գաղտնի ջրամբարներ ): Երբ այդ բջիջների ներսում ՄԻԱՎ-ը պաշտպանված է հայտնաբերումից: Արգելիչի բջիջը վարելու եւ սպանելու փոխարեն, գաղտնի ՄԻԱՎ-ը պարզապես բաժանվում է հյուրընկալողին, իր գենետիկական նյութով անձեռնմխելի: Սա նշանակում է, որ նույնիսկ եթե ազատ տարածվող ՄԻԱՎ-ը վերացվի, «թաքնված» վիրուսը, որպես ռեակտիվ պոտենցիալ եւ վերսկսելու վարակը:

Հաղթահարելու խոչընդոտները

Վերջին տարիներին պարզ դարձավ, որ այս խոչընդոտների հաղթահարումը պահանջում է բազմակողմանի ռազմավարություն եւ միակ մոտեցումը հավանաբար կհասնի ստերիլիզացնող պատվաստանյութի մշակման համար անհրաժեշտ նպատակներին:

Հետեւաբար, այս ռազմավարության հիմնական բաղադրիչները պետք է անդրադառնան.

• ՄԻԱՎ-ի գենետիկական բազմությունների չեզոքացման ուղիները
• պաշտպանելու համար անհրաժեշտ իմունային պատասխանի առաջացման ուղիները
• իմունային համակարգերի ամբողջականության պահպանման ուղիները
• թաքնված վիրուսների մաքրման եւ սպանելու ուղիները

Առաջընթացն իրականացվում է այդ առաջարկված ռազմավարություններից շատերի վրա, արդյունավետության եւ հաջողության տարբեր մակարդակներով, եւ կարելի է կոպիտ կերպով սահմանել հետեւյալը.

Խթանելով «լայնորեն չեզոքացնելու» իմունային պատասխանը

ՄԻԱՎ-ով ապրող մարդկանց շրջանում գոյություն ունի այնպիսի անհատների առանձին խումբ, որոնք հայտնի են որպես էլիտար վերահսկողներ (ECs), որոնք, կարծես, ունեն ՄԻԱՎ-ի բնական դիմադրություն :

Վերջին տարիներին գիտնականները սկսել են բացահայտել այն կոնկրետ գենետիկական մուտացիաները, որոնք հավատում են այս բնական, պաշտպանական պատասխանին: Նրանց թվում են մասնագիտացված պաշտպանական սպիտակուցներ, որոնք լայնորեն ոչնչացնում են հակատիտները (կամ bNAbs) :

Հակամարմինները պաշտպանում են մարմինը որոշակի հիվանդության պատճառաբանությամբ (պաթոգեն): Շատերը ոչ լայնապես չեզոքացնում են հակատիտները, ինչը նշանակում է, որ նրանք միայն սպանել են մեկ կամ մի քանի պաթոգեն տեսակներ: Ի հակադրություն, bNAbs- ը կարող է սպանել ՄԻԱՎ տարբերակների լայն սպեկտրը `որոշ դեպքերում մինչեւ 90%, դրանով իսկ սահմանափակելով վիրուսի վարակման եւ տարածման ունակությունը:

Մինչ օրս գիտնականները դեռեւս պետք է բացահայտեն արդյունավետ միջոցներ, որոնք առաջ են բերում bNAb արձագանքելու մակարդակներում, որտեղ այն կարելի է պաշտպանական համարել, եւ նման պատասխանը հավանաբար կստանա ամիսներ կամ նույնիսկ տարիներ: Բարդացման խնդիրները նույնիսկ հետագայում այն ​​է, որ մենք դեռ չգիտենք, թե արդյոք այդ սեռական խանգարումների խթանումը կարող է վնասակար լինել, անկախ նրանից, թե նրանք կարող են գործել մարմնի սեփական բջիջների դեմ եւ չեզոքացնել որեւէ օգուտի բուժում:

Այսպես ասած, շատ ուշադրություն է դարձվում ՄԻԱՎ-ի վարակված մարդկանց մեջ հղիների անմիջական պատվաստման վրա: 3BNC117-ի նման հայտնի bNAb- ն հայտնվում է ոչ միայն արգելափակել նոր բջիջների վարակը, այլեւ ՄԻԱՎ-ով վարակված բջիջները մաքրել: Նման մոտեցումը կարող է մի օր թույլ տալ այլընտրանքային կամ փոխլրացման մոտեցում վիրուսի վարակված մարդկանց համար:

Պահպանել կամ վերականգնել իմունային ամբողջականությունը

Նույնիսկ եթե գիտնականները ի վիճակի են արդյունավետ կերպով առաջացնել bnAbs- ի արտադրանքը, ապա, հավանաբար, պահանջվում է ուժեղ իմունային պատասխան: Սա համարվում է խոշոր մարտահրավեր, քանի որ ՄԻԱՎ-ը ինքնաբացարկ է առաջացնում `ակտիվորեն սպանելով« օգնական »CD4 T-բջիջները:

Ավելին, ՄԻԱՎ-ի դեմ պայքարի մարմնի կարողությունը, այսպես կոչված, «մարդասպան» CD8 T-բջիջները, աստիճանաբար իջնում ​​են, երբ մարմինը ենթարկվում է իմունային սպառվածության : Քրոնիկ վարակի ընթացքում իմունային համակարգը մշտապես կկարգավորի իրեն `ապահովելու համար, որ դա ոչ թե չափազանցված (աուտոիմինային հիվանդություն առաջացնող), կամ էլ հասկանալի լինի (թույլ տալով, որ արթնացնողները տարածվեն անխուսափելի):

Մասնավորապես, երկարատեւ ՄԻԱՎ-ով վարակման ժամանակ ենթակետիացումը կարող է հանգեցնել, քանի որ CD4 բջիջները աստիճանաբար մաքրվում են, եւ մարմինը դառնում է ավելի քիչ ի վիճակի է հայտնաբերել պաթոգենը (քաղցկեղով հիվանդների նման մի վիճակ): Երբ դա տեղի ունենա, իմունային համակարգը անպատասխանատու կերպով «դնում է արգելակները» պատշաճ պատասխանով, դարձնելով այն պակաս եւ պակաս ի վիճակի է պաշտպանել իրեն:

Էմորի համալսարանի գիտնականները սկսել են ուսումնասիրել ipilimumab կոչվող կլոնավորված հակամարմինների օգտագործումը, որոնք կարող են «ազատ արձակել արգելակները» եւ վերականգնել CD8 T-cell- ի արտադրությունը:

Ներգրավված ավելի շատ հետազոտական ​​նյութերից մեկը, ներկայումս պրիմատային փորձարկումների մեջ, ներառում է CMV- ով կոչված ընդհանուր հերպեսի վիրուսի հաշմանդամների «խեցգետնի» օգտագործումը, որի մեջ տեղադրվում են SIV- ի ոչ մի հիվանդության պատճառած բեկորներ (ՄԻԱՎ-ի primate տարբերակը) . Երբ սուբյեկտները ներծծվում են գենետիկորեն փոխված CMV- ով, մարմինը պատասխանեց «ծաղրածուի» վարակմանը, արագացնելով CD8 T-cell- ի արտադրությունը `պայքարելու համար, թե ինչ են հավատում այն, ինչ նրանք հավատում են SIV- ին:

Ինչն է ստիպում CMV- ի մոդելը հատկապես ազդեցիկ դարձնել այն փաստը, որ հերպեսի վիրուսը չի վերանում մարմնից, ինչպես սառը վիրուսը, բայց շարունակում է կրկնօրինակելը: Անկախ նրանից, թե դա ներառում է երկարատեւ իմունային պաշտպանություն, դեռեւս որոշված ​​է, բայց դա տալիս է ազդեցիկ ապացույցի հայեցակարգ:

Լուծվող ՄԻԱՎ-ի փոխանցումը եւ սպանելը

ՄԻԱՎ-ի պատվաստանյութի զարգացման ամենամեծ խոչընդոտներից մեկը այն արագությունն է, որով վիրուսը կարողանում է ստեղծել լատենտային ջրամբարներ `խուսափելու իմունային հայտնագործությունից: Ակնկալվում է, որ դա կարող է տեղի ունենալ այնքան արագ, որքան չորս ժամը, անալիզի սեռական փոխանցման դեպքում ` վարակի տարածությունից մինչեւ լիմֆիդի հանգույցներ` մինչեւ չորս օր սեռական կամ ոչ սեռական այլ տիպի փոխանցման ժամանակ :

Մինչ օրս մենք ոչ լիովին համոզված չենք, թե որքան խոշոր կամ խոշոր են այդ ջրամբարները, այնպես էլ նրանց ներուժը, վիրուսային ռեաբրեսն իրականացնելու համար (այսինքն, վիրուսի վերադարձը), որը հավատում է վարակի մաքրմանը:

Այսօրվա ագրեսիվ տարրերից ոմանք ներգրավված են այսպես կոչված «կոտորածի» ռազմավարությունը `օգտագործելով խթանող նյութեր, որոնք կարող են« թքել »լուռ ՄԻԱՎ-ի թաքնվածությունից, դրանով իսկ թույլ տալով երկրորդական գործակալ կամ ռազմավարություն` նոր «բացահայտված» վիրուսի «սպանել»:

Այս առումով գիտնականները որոշակի հաջողություններ են ունեցել, օգտագործելով HDAC inhibitors կոչվող թմրադեղեր, որոնք սովորաբար օգտագործվում են էպիլեպսիայով եւ տրամադրությամբ հիվանդությունների բուժման համար: Ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ նոր HDAC- ի դեղերը կարող են «արթնացնել» տհաճ վիրուսը, սակայն ոչ ոք դեռ չի կարողանում ջնջել ջրամբարները կամ նույնիսկ նվազեցնել դրանց չափերը: Հույսերը ներկայումս հիմնվում են HDAC- ի եւ այլ նոր դեղամիջոցների համակցված օգտագործման վրա (ներառում PEP005 , օգտագործվում է արեւի հետ կապված մաշկի քաղցկեղի բուժման համար):

Այնուամենայնիվ, ավելի խնդրահարույց է այն փաստը, որ HDAC inhibitors կարող են պոտենցիալ տոքսիկություն առաջացնել եւ իմունային պատասխանների ճնշումը: Արդյունքում, գիտնականները նաեւ նայում են թմրամիջոցների դասին, որոնք կոչվում են TLA agonists, որոնք ի զորու են խթանել իմունային պատասխանը, այլ ոչ թե «խանգարել» վիրուսը թաքցնելու միջոցով: Նախկինում նախնական ուսումնասիրությունները խոստումնալից էին, ոչ միայն լատենտային ջրամբարների չափելի կրճատումը, այլեւ CD8 «մարդասպան» բջիջների ակտիվացման զգալի աճ:

> Աղբյուրներ.

> Ռուբենս, Մ .; Ռամամորթին, Վ .; Սաքսենա, Ա. եւ այլն: «ՄԻԱՎ-ի պատվաստանյութ. Վերջին առաջընթացները, ընթացիկ արգելափակումները եւ ապագա ուղղությունները»: Immunology հետազոտության ամսագիր: Ապրիլի 25, 2015; Ա. 2015; doi: 10.1155 / 2015/560347:

> Մարկովից, Մ. "ՄԻԱՎ-ի Էլիտ Վերահսկիչի ուսումնասիրություն (MMA-0951)": Ռոքֆելլեր համալսարանը; Նյու Յորք, Նյու Յորք; 9 փետրվարի, 2011 թ.

> Schoofs, T .; Քլեյն, Ֆ .; Braunschweig, M .; եւ այլն: «ՄԻԱՎ-ի 1-ին տերմինը 3BNC117 մոնոկլոնալ հակաբորբոքային անալիզով առաջացնում է իմունային պատասխաններ ՄԻԱՎ-ի դեմ»: Գիտություն. Մայիսի 5, 2016; doi: 10.1126 / science.aaf0972:

> Ջոնս, Ռ .; O'Connor, R .; Մյուլլեր, Ս .; եւ այլն: «Histone Deacetylase Inhibitors- ը վնասում է ՄԻԱՎ-ով վարակված բջիջների վերացումը Cytotoxic T-Lymphocytes- ով» : PLoS Pathogens : Օգոստոսի 14, 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287:

> Moody, M .; Սանտրա, Ս .; Vandergrift, N .; եւ այլն: «Toll-Like Receptor 7/8 (TLR7 / 8) եւ TLR9 Agonists համագործակցում են, որպեսզի ընդլայնել ՄԻԱՎ-ի 1 ծրարային հակամարմինների պատասխանները Rhesus Macaques." Վիրոլոգիայի ամսագիր: Մարտ 2014; 88 (6): 3329-3339: